Kanker Darah (Leukimia)

BAB I

PENDAHULUAN

A.    Latar Belakang

Kanker merupakan suatu kelompok dari banyak penyakit-penyakit yang berhubungan. Semua kanker-kanker mulai di sel-sel, yang membentuk darah dan jaringan-jaringan lain. Secara normal, sel-sel tumbuh dan membelah untuk membentuk sel-sel baru ketika tubuh membutuhkan mereka. Ketika sel-sel tumbuhmenjadi tua, mereka mati, dan sel-sel baru mengambil tempat mereka. Adakalanya proses yang teratur ini berjalan salah. Sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan mereka, dan sel-sel tua tidak mati ketika mereka seharusnya mati.

Kelainan kuantitatif dalam berbagai alur metabolisme dan komponen selular  berkaitan dalam perkembangan neoplastik ini. Proses invasif dan metastatik demikian pula kelainan metabolisme akibat kanker akan menyebabkan penyakit dan akhirnya kematian kecuali kanker dapat disembuhkan dengan pengobatan.

Leukemia adalah suatu tipe dari kanker.  Leukemia berasal dari kata Yunani leukos-putih, haima-darah. Leukemia adalah kanker yang mulai di sel-sel darah. Kanker ini menjadi masalah kesehatan dari banyak negara di dunia dan termasuk penyakit yang menjadi perhatian serius pada bidang kedokteran. Hal ini disebabkan oleh jumlah korban yang terus meningkat dari tahun ke tahun dan belum ditemukan cara yang efektif untuk pengobatannya.

Leukimia akut adalah keganasan pada jaringan pembentuk sel darah yang ditandai proliferasi sel leukosit yang abnormal dan tidak terkendali pada sumsum tulang, akibat proliferasi sel yang tidak terkendali ini penghambatan pembentukan sel darah lainnya untuk berkembang secara normal. Leukemia termasuk penyakit ganas pada jaringan hematopoietik yang ditandai dengan penggantian elemen sumsum tulang normal oleh sel darah abnormal atau sel leukemik. Hal ini disebabkan oleh proliferasi tidak terkontrol dari klon sel darah immatur yang berasal dari sel induk hematopoietik. Sel leukemik tersebut juga ditemukan dalam darah perifer dan sering menginvasi jaringan retikuloendotelial seperti limpa, hati dan kelenjar limfe.

Saat ini pengobatan kanker secara medis yang selama ini dilakukan adalah melalui pembedahan (operasi), penyinaran (radiasi) dan terapi kimia (kemoterapi). Salah satu yang menjadi perhatian adalah kemoterapi, yaitu penggunaan bahan-bahan bioaktif dari hasil sintesis atau isolasi bahan alam. Penggunaa bahan bioaktif dari isolasi bahan alam terus dikembangkan sampai saat ini karena sifatnya yang “renewable”, mudah terdekomposisi dan dapat dikeluarkan dari dalam tubuh, sedangkan bahan sintetis dapat tertinggal atau menjadi residu yang berbahaya bagi tubuh. Hal ini menyebabkan pelacakan senyawa-senyawa antikanker dari bahan alam banyak dilakukan, untuk mendapatkan senyawa yang berpotensi sebagai antikanker baru dalam strategi pengembangan kemoterapi.

Pada makalah ini akan dibahas lebih lanjut tentang leukemia meiloid akut, baik itu gejala, diagnosis, sampai pada pengobatannya.

B.     Rumusan Masalah

Rumusan masalah dalam makalah ini adalah :

1.      Apa itu leukemia meiloid akut?

2.      Apa saja gejala yang timbul pada penderita leukemia meiloid akut?

3.      Bagaimana cara mendiagnosis leukemia meiloid akut?

4.      Bagaimana terapi/pengobatan leukemia meiloid akut?   

C.    Tujuan

Tujuan penulisan makalah ini adalah :

1.      Untuk mengetahui tentang leukemia meiloid akut.

2.       Untuk mengetahui gejala yang timbul pada penderita leukemia meiloid akut.

3.       Untuk mengetahui cara diagnosis leukemia meiloid akut

4.       Untuk mengetahui terapi/pengobatan leukemia meiloid akut.   

BAB II

PEMBAHASAN

A.    TEORI

1.      Sejarah

Kasus leukemia pertama kali diterbitkan dalam literatur medis pada tahun 1827, ketika dokter Alfred-Armand-Louis-Marie asal Perancis yang mengembangkan penyakit yang ditandai dengan demam, kelemahan, batu kemih, dan substansial pembesaran hati dan limpa. Ia mencatat bahwa darah pasien ini memiliki konsistensi "seperti bubur", dan berspekulasi bahwa penampilan darah itu karena sel darah putih.

Pada tahun 1845, serangkaian pasien yang meninggal dengan limpa membesar dan perubahan dalam "warna dan konsistensi darah mereka" dilaporkan oleh Edinburgh berbasis patologi JH Bennett, ia menggunakan istilah "leucocythemia" untuk menggambarkan kondisi patologis.

Istilah "leukemia" ini diciptakan oleh Rudolf Virchow, ahli patologi Jerman terkenal, tahun 1856. Sebagai pelopor dalam penggunaan mikroskop cahaya dalam patologi. Virchow adalah ilmuwan yang pertama menggambarkan kelebihan abnormal sel-sel darah putih pada pasien dengan sindrom klinis yang digambarkan oleh Velpeau dan Bennett.

Virchow memastikan penyebab kelebihan sel darah putih, dia menggunakan istilah murni deskriptif "leukemia" (Yunani: "darah putih") untuk merujuk pada kondisi tersebut.

Kemajuan lebih lanjut dalam pemahaman tentang leukemia myeloid akut terjadi cepat dengan perkembangan teknologi baru. Pada tahun 1877, Paul Ehrlich mengembangkan teknik pewarnaan film darah yang membuatnya menjelaskan secara rinci sel-sel normal dan abnormal darah putih.

Wilhelm Ebstein memperkenalkan istilah "leukemia akut" pada tahun 1889 untuk membedakan leukemia akut progresif dan leukemia kronis. Istilah "myeloid" diciptakan oleh Neumann pada tahun 1869, karena ia adalah orang pertama yang mengakui bahwa sel darah putih dibuat di sumsum tulang (Yunani: μυєλός,'' myelos'' = (sumsum tulang).

Teknik pemeriksaan sumsum tulang untuk mendiagnosa leukemia pertama kali dijelaskan pada tahun 1879 oleh Mosler. Akhirnya, pada tahun 1900 myeloblast, yang merupakan sel ganas di AML, ditandai oleh Naegeli, yang membagi leukemia menjadi myeloid dan limfositik (http://www.news-medical.net/health/Acute-Myeloid-Leukemia-History.aspx)

2.      Definisi

Leukemia myeloid akut adalah pertumbuhan agresif sel kanker ganas yang ditandai dengan akumulasi sel progenitor myeloid dalam tulang sumsum tulang belakang (Ismail dan Sherin, 2011).

Leukemia myeloid akut (AML), juga dikenal sebagai myelogenous leukemia akut, adalah kanker dari garis myeloid sel darah, ditandai dengan pesatnya pertumbuhan abnormal sel-sel darah putih yang terakumulasi di sumsum tulang dan mengganggu produksi sel darah normal. AML adalah leukemia akut yang paling umum yang mempengaruhi orang dewasa, dan insiden meningkat dengan umur. Meskipun AML adalah penyakit yang relatif jarang, terhitung sekitar 1,2% dari kematian akibat kanker di Amerika Serikat, insiden diharapkan meningkat sebagai penduduk usia (http://www.news-medical.net/health/Acute-Myeloid-Leukemia-What-is-Acute-Myeloid-Leukemia-%28Indonesian%29.aspx).

Leukemia myeloid akut (AML) termasuk gangguan klonal heterogen dengan kasus-kasus individual yang menunjukkan variabilitas dalam presentasi klinis, morfologi selular, respon terapi dan prognosis keseluruhan. Namun, meskipun heterogenitas ini juga meluas ke mutasi yang mendasar, efek akhirnya adalah serupa, bahwa setiap genotipe pasien menciptakan proliferasi deregulasi, diferensiasi terganggu dan manfaat kelangsungan hidup bagi sel-sel leukemia. Jumlah mutasi yang diketahui berhubungan dengan AML terus tumbuh dengan kecepatan yang belum pernah terjadi sebelumnya, dengan lebih dari 300 translokasi kromosom yang berbeda dan peristiwa mutasi lainnya yang telah dijelaskan. Hal ini jelas bahwa ada genotipe leukemia lebih banyak daripada fenotipe (Reilly, 2004).

Acute myeloid leukemia (AML) bukan penyakit tunggal tetapi kumpulan dari neoplasma dengan kelainan turunan genetik dan variabel respon perawatan. Sitogenetik dan analisis molekul dapat digunakan untuk mengidentifikasi berbagai jenis dari AML dengan hasil akhir  yang berbeda (Vally et al, 2004).

3.      Gejala

Gejala AML disebabkan oleh penggantian sumsum tulang yang normal dengan sel leukemia, yang menyebabkan penurunan sel darah merah, trombosit, dan normal sel-sel darah putih. Meskipun beberapa faktor risiko untuk AML telah diidentifikasi, penyebab spesifik dari penyakit ini masih belum jelas. Sebagai leukemia akut, AML kemajuannya cepat dan biasanya fatal dalam beberapa minggu atau bulan jika tidak diobati (http://www.news-medical.net/health/Acute-Myeloid-Leukemia-What-is-Acute-Myeloid-Leukemia-%28Indonesian%29.aspx).

Penderita AML biasanya mengalami hal berikut:

·         Kulit pucat akibat anemia

·         Tanda-tanda perdarahan yang disebabkan oleh jumlah trombosit sangat rendah

·         Warna hitam dan biru atau memar yang terjadi tanpa alasan atau karena cedera ringan

·         Munculnya bintik-bintik merah pada kulit, yang disebut "petechiae"

·         Pendarahan berkepanjangan dari luka kecil

·         Demam ringan

·         Pembengkakan gusi

·         Sering infeksi ringan

·         Kehilangan nafsu makan dan penurunan berat badan

·         Ketidaknyamanan pada tulang atau sendi

·         Limpa membesar

·         Hati membesar (Karp, 2011).

4.      Diagnosis

Diagnosis yang akurat sangatlah penting. Diagnosis yang tepat membantu dokter untuk memperkirakan bagaimana kemajuan penyakit dan pentuan pengobatan yang tepat. Beberapa dari tes ini dapat diulang selama dan setelah terapi untuk mengukur efek pengobatan.

a.      Tes Darah dan sumsum tulang. Tes darah dan tulang sumsum digunakan untuk mendiagnosa AML dan subtipe AML. Perubahan dalam jumlah dan munculnya sel-sel darah membantu untuk membuat diagnosis. Sel AML terlihat mirip sel normal darah putih yang belum matang. Namun perkembangan mereka tidak lengkap (lihat Gambar 2).

Gambar 1. Perbandingan Sel Darah Putih Normal dan  AML

 (Karp, 2011)

Panel A menunjukkan sel-sel sumsum yang normal terlihat melalui mikroskop. Bentuk gelap adalah inti sel. Beberapa inti yang melingkar dan berbentuk tapal kuda mencerminkan tahap perkembangan yang berbeda dan berbagai jenis sel. Panel B menunjukkan sel blast AML dilihat melalui mikroskop. Sel-sel ini "ditangkap" dalam tahap awal pengembangan. Sel-sel AML di panel B semua memiliki penampilan yang sama, kontras dengan penampilan bervariasi dari sel-sel normal di panel A.

Untuk melakukan tes ini, sampel darah umumnya diambil dari pembuluh darah di lengan pasien. Sampel sel-sel sumsum diperoleh dengan aspirasi sumsum tulang dan biopsi. Sel-sel dari sampel darah dan sumsum kemudian diperiksa di bawah mikroskop (Karp, 2011).

b.      Tes lainnya "Karyotyping" dan "analisis sitogenetika" adalah proses yang digunakan untuk mengidentifikasi perubahan tertentu dalam kromosom dan gen. Sebuah uji laboratorium yang disebut "polymerase chain reaction (PCR)" dapat dilakukan, di mana sel-sel dalam sampel darah atau sumsum dipelajari untuk mencari perubahan tertentu dalam struktur atau fungsi gen, seperti FLT3 dan NPM1 (Karp, 2011).

B.     KASUS DAN TREATMENT DISEASE

Sekitar 12.950 kasus baru dari AML diperkirakan didiagnosis di Amerika Serikat pada tahun 2011. Pada Januari 2008 dilaporkan 30.993 orang diperkirakan hidup dengan AML. Meskipun AML dapat terjadi pada semua usia, orang dewasa berusia 60 tahun dan lebih tua lebih mungkin untuk mengidap penyakit ini daripada orang yang lebih muda.

Risiko berkembangnya AML meningkat sekitar 10 kali lipat dari usia 30 hingga 34 tahun (sekitar 1 kasus per 100.000 orang) untuk usia 65 sampai 69 tahun (sekitar 10 kasus per 100.000 orang). Bagi orang-orang lebih dari 70, angka kejadian terus meningkat, memuncak antara usia 80 dan 84 (lihat gambar 1).

Gambar 2. Usia Spesifik Perkembangan AML Tahun 2004-2008 (Karp, 2011)

Amerika mengalami insiden leukimia 13 kasus per 100000 penduduk/tahun dengan leukimia pada anak berkisar 3-4 kasus/ 100000 anak/ tahun, pada tahun 2005 (Amerika) diperkirakan terjadi 15.930 kasus leukimia akut dengan 11.960 kasus untuk laukimia mieloid akut dan 3970 kasus untuk leukimia limfosit akut. Diperkirakan dari 10.490 kematian setiap tahun, leukimia akut mewakili sekitar 2% dari setiap kematian akibat kanker (http://leukimiaakutdic.blogspot.com/2009/12/leukimia-html?m=1).

Telah dilaporkan kasus seorang wanita 68 tahun yang mengidap Acute Myeloma Leukimia (AML) selama 2 tahun, dengan rasa sakit di belakang dan dada, badan pucat, epistaxis 1 minggu. Selama dua tahun tersebut dia telah diobati dengan melphalan oral (9 mg/m²/hari) untuk hari ke 1-4, dan prednison (100 mg/hari) untuk hari ke 1-4 selama 8 siklus pengobatan (Erikci et al, 2009).

C.    PENGOBATAN KANKER

1.      Operasi

2.      Kemoterapi

Tahap awal dari kemoterapi disebut terapi induksi. Induksi mungkin melibatkan penggunaan simultan dari beberapa obat atau urutan rencana perawatan. Untuk pasien AML paling sering diobati dengan anthracycline, seperti daunorubisin, doxorubicin atau idarubicin, dikombinasikan dengan sitarabin (juga disebut sitosin arabinoside). Obat lain dapat ditambahkan atau diganti untuk pasien berisiko tinggi. Autologous atau alogenik transplantasi sel induk dapat ditambahkan ke rencana perawatan untuk pasien dengan AML yang sering kambuh atau pasien berisiko tinggi kambuh setelah kemoterapi.

Kombinasi anthracycline dan sitarabin dapat menghentikan pertumbuhan sel AML dan menyebabkan kematian sel AML. Anthracycline ini biasanya diberikan dalam 3 hari pertama pengobatan. Sitarabin dimulai pada waktu yang sama tetapi diberikan selama 7 sampai 10 hari pengobatan. Pengobatan ini juga disebut "7 ditambah 3." Kedua obat dilarutkan dalam cairan dan diberikan kepada pasien melalui kateter (garis pusat) atau port. Pada dasarnya kobinasi ini dianggap standar, terdapat beberapa uji klinis mencari cara untuk meningkatkan baik tingkat dan durasi remisi dengan menambahkan obat-molekuler yang ditargetkan khusus, meningkatkan dosis sitarabin dan/atau anthracyclines, atau menggunakan obat baru yang menggabungkan sitarabin dan anthracycline dalam rasio yang sangat spesifik dan memberikan mereka bersama-sama dalam bentuk enkapsulasi (Karp, 2011).

3.      Terapi Postremission

Produksi sel darah yang normal akan kembali pada kebanyakan pasien beberapa minggu setelah pengobatan awal selesai. Jumlah sel darah secara bertahap mendekati normal dan setiap sisa sel-sel AML tidak dapat dideteksi dalam darah atau sumsum. Ini disebut "remisi." Sejumlah kecil sel AML sisa tidak akan mengganggu perkembangan sel darah normal, tetapi jumlah sel memiliki potensi untuk tumbuh dan menyebabkan kekambuhan AML.

Terapi Postremission juga disebut "terapi konsolidasi," dibutuhkan untuk membunuh sel-sel yang tersisa AML dan mencegah kekambuhan. Beberapa faktor utama yang mempengaruhi pendekatan yang digunakan meliputi : usia pasien, kemampuan pasien untuk mentoleransi pengobatan intensif, sitogenetik dan karakteristik molekul dari sel-sel AML, ketersediaan donor batang HLA yang cocok.

Pengobatan postremission AML terdiri dari kemoterapi intensif tambahan setelah remisi telah dicapai, dengan atau tanpa transplantasi stem sel autologous atau alogenik. Pasien yang dirawat di rumah sakit untuk terapi postremission. Lama tinggal bervariasi tergantung pada perawatan dan faktor-faktor lainnya.

Pasien yang tidak melakukan transplantasi umumnya diberikan empat siklus kemoterapi. Jika kemoterapi saja digunakan, tidak akan memberikan hasil terbaik dibanding jika perawatan intensif diterapkan. Kemoterapi intensif dapat diberikan dengan dosis tinggi obat sitarabin atau lainnya.
Beberapa pasien dapat mengambil manfaat dari kemoterapi intensif saja diikuti oleh salah satu dari tiga jenis transplantasi sel induk yaitu  autologous, alogenik, dan mengurangi intensitas alogenik (diteliti dalam uji klinis).

Studi menunjukkan bahwa transplantasi sel induk alogenik dapat bermanfaat bagi pasien miskin dan menengah risiko penderita yang lebih muda. Transplantasi autologous sedang digunakan di beberapa pusat sebagai alternatif untuk beberapa siklus kemoterapi. Mengobati dengan transplantasi mengurangi intensitas telah menunjukkan beberapa manfaat bagi pasien yang lebih tua sehat, sampai usia 75 tahun.

Uji klinis meneliti pendekatan yang berbeda: modulasi aktivitas sistem kekebalan tubuh (misalnya vaksin atau sitokin) atau memberikan obat baru yang berbeda dari kemoterapi standar (misalnya tipifarnib [Zarnestra^®], sorafenib [Nexavar^®], azacitidine [Vidaza^®], lenalidomide [Revlimid^®]). Setelah selesai kemoterapi postremission, juga dilakukan uji klinis kembali (Karp, 2011).

4.      Autologous Stem Cell Transplantation

Transplantasi autologous relatif aman bagi banyak pasien, termasuk pasien yang lebih tua. Untuk beberapa pasien AML yang tidak memiliki donor sel induk HLA yang cocok, terapi dapat lebih diintensifkan dengan kemoterapi dosis tinggi diikuti dengan transplantasi autologus. Prosedur ini menggunakan sel-sel pasien sendiri untuk memulihkan produksi sel darah setelah kemoterapi intensif (Karp, 2011).

5.      Stem Cell Transplantation alogenik

Transplantasi sel induk alogenik digunakan untuk mengobati pasien AML tertentu. Ini adalah pilihan pengobatan kuratif untuk beberapa pasien AML di remisi pertama. Batas usia atas untuk transplantasi bervariasi biasanya usia 60 atau 65 tahun untuk transplantasi alogenik dan 70 tahun untuk mengurangi intensitas transplantasi alogenik.

Pasien dalam rentang usia yang berada di remisi dan memiliki donor HLA yang cocok dapat menjadi kandidat untuk prosedur ini. Darah tali pusat, seperti sumsum tulang dan darah perifer, merupakan sumber yang kaya sel induk untuk transplantasi. Ini adalah sumber alternatif untuk sel induk donor jika saudara donor yang tidak berhubungan tidak tersedia.

Alogenik transplantasi dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari efek samping dan kematian dibandingkan transplantasi autologous. Namun, dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan kondisi buruk, berdasarkan sitogenetika dan hasil tes molekuler. Keputusan untuk melakukan transplantasi alogenik juga tergantung pada usia pasien dan pasien (atau keluarganya itu) pemahaman tentang manfaat potensial dan risiko. Sebagai salah satu contoh, seorang pasien muda dengan sitogenetika dan temuan molekul yang berhubungan dengan probabilitas tinggi kambuh akan menjadi kandidat untuk transplantasi sel induk alogenik awal pengobatan jika dia memiliki donor sel induk. Terapi alternatif termasuk kemoterapi konsolidasi intensif, mengurangi intensitas transplantasi atau pencangkokan autologous (Karp, 2011).

6.      Reduced-Intencity Stem Cell Transplantation

Mengurangi intensitas transplantasi sel induk alogenik mungkin menjadi pilihan pengobatan bagi pasien yang terlalu tua atau sakit untuk melakukan transplantasi sel induk alogenik (berdasarkan kondisi medis lainnya atau status kesehatan umum), jika donor yang cocok tersedia.

Seiring waktu, jika transplantasi berhasil, sel induk donor menggantikan sel-sel kekebalan pasien. Sel-sel donor kekebalan mengenali antigen jaringan kecil pada sel-sel leukemia pasien dan terus menekan pertumbuhan mereka. Risiko dan manfaat dari pengobatan ini belum jelas. Seperti halnya dengan transplantasi sel induk alogenik, risiko graft-versus-host penyakit (GVHD) adalah suatu pertimbangan penting dan efek samping yang berpotensi melumpuhkan (Karp, 2011).

7.      Terapi Monoklonal Antibodi

Antibodi monoklonal dibuat oleh sel-sel milik klon tunggal. Antibodi yang sangat spesifik dapat diproduksi di laboratorium dari reagen yang sangat penting untuk mengidentifikasi dan mengklasifikasi penyakit oleh Imunofenotipe sel. Mereka juga memiliki aplikasi klinis untuk pengiriman obat target untuk sel-sel kanker dan dapat digunakan untuk memurnikan sel-sel yang digunakan untuk transplantasi sel induk.

Terapi monoklonal antibodi menggunakan protein yang dibuat di laboratorium yang baik bereaksi dengan atau menempel pada antigen pada sel-sel kanker yang ditargetkan. Antibodi yang digunakan terapi dalam tiga cara : antibodi monoklonal, sebagai antibodi isotop radioaktif yang melekat (radioimmunotherapies), dan sebagai antibodi yang melekat pada racun (immunotoxins) (Karp, 2011).

Ada sebuah istilah yang biasa digunakan dalam kanker yaitu Cluster Designation (CD). Istilah ini berupa nomor untuk mengidentifikasi molekul spesifik pada permukaan sel imun. Hal ini umumnya digunakan dalam bentuk singkatannya, misalnya, CD20 (target dari terapi antibodi monoklonal rituximab) dan CD52 (target terapi antibodi monoklonal alemtuzumab).

BAB III

PENUTUP

A.    Kesimpulan

Leukemia myeloid akut (AML) adalah kanker dari garis myeloid sel darah, ditandai dengan pesatnya pertumbuhan abnormal sel-sel darah putih yang terakumulasi di sumsum tulang dan mengganggu produksi sel darah normal. Jenis kanker ini lebih sering ditangani dengan cara kemoterapi.

B.     Saran

Perlu adanya peran aktif dari mahasiswa untuk mempelajari leukemia myeloid akut mengingat cakupan materinya yang cukup luas.

DAFTAR PUSTAKA

Erikci AA, Ozturk A, Tekgunduz E, Sayan O. 2011. “Acute Mueloid Leukemia Complicating Multiple Myeloma : a Case Succesfully Treated With Etoposide, Thioguanine, and Cytarabine. Case Report. 9(4):E14-E15.  

http://www.news-medical.net/health/Acute-Myeloid-Leukemia-History.aspx. Diakses 10 Desember 2012.

http://www.news-medical.net/health/Acute-Myeloid-Leukemia-What-is-Acute-Myeloid-Leukemia-%28Indonesian%29.aspx. Diakses 10 Desember 2012.

http://leukimiaakutdic.blogspot.com/2009/12/leukimia-html?m=1. Diakses 10 Desember 2012.

Ismail MA dan Sherin MH. 2011. “Prognostic Significance of Progenitor Cell Markers in Acute Myeloid Leukemia”. Life Science Journal. 8(4).

Karp J. 2011.  “Acute Myeloid Leukemia”. Booklet. LLS. New York.

Reilly JT. 2004. “Phatogenesis of Acute Myeloid Leukemia And Inv(16)(p 13;q22): A Paradigma For Underdstanding Leukaemogenesis”. BJH Review, 128:18-34.

Valk, PJM. 2004. “Prognostycally Useful Gene-Expresion Profiles in Acute Myeloid Leukemia”. The New England Journal of Medicine.