Tablet pelepasan terkendali

BAB I

PENDAHULUAN

A.Latar Belakang

            Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya tablet dapat digolongkan sebagi tablet kempa dan tablet cetak. Tablet kempa dibuat dengan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan menggunakan cetakan baja, sedangkan tablet cetak dibuat dengan menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah kedalam lubang cetakan.

Tablet ini juga merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah : ketepatan dosis, mudah cara pakainya, relatif stabil dalam penyimpanannya dalam transportasi dan distribusi kepada konsumen serta harganya realtif murah.

Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena memiliki beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, 3) stabil dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif murah dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya.

            Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum digunakan dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan pengikat, bahan pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi rasa.

Kebanyakan bentuk pelepasan terkendali (sustained release) dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8 sampai 12 jam.

Menurut Rao et al, (2001), tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.

B.     Rumusan masalah

1.      Apa yang dimaksud dengan tablet lepas terkendali?

2.      Jelaskan formulasi tablet lepas terkendali?

3.      Jelaskan cara pembuatan tablet lepas terkendali?

4.      Apa – apa saja yang perlu diperhatikan pada  produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali?

C.     Tujuan

1.      Untuk mengetahui definisi tablet lepas terkendali.

2.      Untuk mengetahui formulasi ( bahan tambahan ) dalam lepas terkendali.

3.      Untuk mengetahui cara pembuatan tablet lepas terkendali.

4.      Untuk mengetahui hal-hal yang harus diperhatikan pada produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali

           

BAB II

PEMBAHASAN

A. Pengertian

            Tablet adalah sediaan padat mengandung dengan bahan obat atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. Tablet kempa dibuat dengan cara memberi tekanan tinggi pada serbuk atau granul menggunakan cetakan baja. Tablet berbentuk kapsul umumnya disebut kaplet (Simbilon,2008).

Keuntungan Tablet :

Ø  Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk  sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah.

Ø  Biaya produksi yang paling rendah.

Ø  Bentuk ringan, kompak, murah, mudah dikemas, mudah diproduksi secara masal dan mudah dikirimkan.

Ø  Pemberian randa pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah, tidak memerlukan langkah  pekerjaan hambatan bila menggunakan permukaan pencetak yang bermonogram atau berhiasan timbul.

Ø  Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan kusus, seperti pelepasan di usus atau produk pelepasan terkendali.

Ø  Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas   mikrobiologi yang paling baik (Simbilon,2008).

Kerugian Tablet : 

Ø  Beberapa obat tidak dapat dikempa menjadi padatan kompak, tergantung pada keadaan amorf dan  rendahnya berat jenis.

Ø  Obat yang kelarutannya rendah, dosisnya tinggi, absorbsi optimumnya tinggi melalui saluran cerna akan  sukar atau tidak mungkin diformulasi dan difabrikasi.

Ø  Obat yang mempunyai rasa pahit, bau yang tidak dapat dihilangkan, peka terhadap oksigen dan kelembaban udara, perlu dilakukan pengkapsulan, penyelubungan dan memerlukan penyalutan dulu  sebelum dikempa (Simbilon,2008).

Macam formulasi tablet banyak, terdiri dari zat aktif dan vehiculum atau pembantu (pengisi,  pelicin,  pelarut, penghancur dll). Syarat syarat tablet : 

·         Menurut Farmakope Indonesia yaitu ada keseragaman bobot, kadar, kekerasan, dan waktu hancur. 

·          Menurut  farmakope  USA  yaitu  sama  dengan  yang  diatas,  ditambah  kecepatan disolusi (kecepatan hancur dalam tubuh, biasanay 15 menit) dan bioavailabilitas. Dalam hal  pemberian tablet spesifikasi jenis diperhatikan agar tepat cara pemberiannya (Nafsiah, 2009).

Absorbsi  obat  terjadi setelah bahan aktif terlepas dari tablet &  larut dalam cairan cerna. Ada perbedaan perjalanan/nasib obat sebelum diabsorpsi dari berbagai formula dan jenis tablet itu yaitu : onset & durasi serta  bioavailabilitasnya (Simbilon,2008).

Tablet pelepasan terkendali merupakan tablet yang dibuat dengan formulasi sedemikian rupa hingga zat aktif akan tersedia selama  jangka waktu tertentu, harus ditelan utuh, tidak boleh dikunyah, juga tidak boleh digerus. Kecuali divide dose (dapat dipotong menjadi beberapa bagian), biasanya sudah disediakan garis garis pemotong pada  tablet. Contoh untuk obat dengan devide dose adalah  Quibron  TSR^®. Di pasaran tablet pelepasan terkendali macamnya berupa: retard, time span, time release,  extend, oros (Nafsiah, 2009).

            Tablet yang pelepasan obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut diharapkan berlangsung pada laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion pada semua bagian saluran cerna. Tujuan utama dari suatu produk obat pelepasan terkendali adalah untuk mencapai efek terapetik yang diperpanjang, disamping juga untuk memperkecil efek samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh adanya fluktuasi kadar obat dalam plasma (Nafsiah, 2009).

Keuntungan penggunaan tablet ini adalah : 

a.       Memastikan keamanan dan memperbaiki daya kerja zat aktif serta meningkatkan kepatuhan pasien.

b.      Memperbesar jarak waktu pendosisan yang diperlukan atau dipersyaratkan.

c.       Mengurangi fluktuasi konsentrasi zat aktif dalam darah disekitar rata-rata.

d.      Mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain terhadap dosis

e.       Menghasilkan efek yang lebih seragam dan menghasilkan manfaat ekonomi bagi paisen.

f.       Menghindari pemberian obat pada malam hari karena jarak waktu pemberian lebih lama sehingga jam tidur pasien tidak terganggu (Charles,2010).

Kerugiannya adalah : 

a.       Faktor fisiologis yang berubah ubah mislanya pH saluran cerna, aktifitas enzim dan lain sebagainya

b.      Sediaan lepas terkendali yang cenderung tetap utuh dapat tersangkut pada suatu disepanjang saluran cerna.

c.       Penurunan absorpsi zat aktif merupakan bahaya yang melekat pada semua bentuk sediaan lepas terkendali.

d.      Jika pasien mengalami reaksi obat merugikan atau terjadi keracunan secara tidak sengaja, pembersihan zat aktif sistem ini lebih sulit dari pada sediaan lepas segera (Charles,2010).

Contoh penulisan tablet pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009) :

      R/Voltaren SR-75 tab.NoX 

                S.1 d.d. tab. I
  

      R/Voltaren retard tab.No X 

               S.1 d.d.t

B.  Metode Formulasi Sediaan Pelepasan terkendali

Tiga golongan bahan penahan yang digunakan untuk memformulasi tablet pelepasan terkendali :

1.      Golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut atau matriks kerangka. Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida, dan kopolimer akrilat yang digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran.

2.      Golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis. Golongan ini berupa malam, lemak dan bahan-bahan yang berhubungan dengan pembentukan matriks membentuk matriks yang mengontrol pelepasan melalui difusi pori dan erosi.

3.      Golongan pembentuk matriks menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ. Besarnya difusi atau erosi yang mengontrol pelepasan tergantung pada polimer yang dipilih untuk formulasi, dan juga pada perbandingan obat dan polimer (Nafsiah, 2009).

Pembuatan Tablet Pelepasan terkendali Asam Asetilsalisilat dengan Cara Cetak Langsung. Pembuatan tablet pelepasan terkendali asam asetilsalisilat dengan matrik HPMC atau etil selulosa dengan cetak langsung adalah dengan mengayak bahan­baban menggunakan pengayak mesh 50 dan ditimbang sesuai dengan yang dibutuhkan. Seluruh asetosal, laktosa dan HPMC/etil selulosa dicampur dan digranulasi dengan penambahan alkohol 95% hingga mudah dikepal kemudian diayak dengan ayakan mesh 8 dan dikeringkan selama kurang lebih 1 jam suhu dibawah 60^o C. Kemudian diayak dengan ayakan mesh 16. Granul yang ada ditimbang dan ditambahkan avicel pH 102, dan aerosil dan dicampur hingga homogen. Kemudian massa cetak tablet dicetak dan uji disolusi (Nafsiah, 2009) :

      Tabel 1. Formula tablet pelepasan terkendali asam asetilsalisilat

Bahan-bahan	FC
Asetosal (mg) HPMC/Etil selulosa (%) Asam stearat (%) Aerosil (%) Avicel (%) Laktosa (mg)	160 10 1 2 20 25

C.  Cara pembuatan tablet pelepasan terkandali

Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan pelepasan terkendali  yang dijumpai antara lain:

a.       Penyalutan 

Penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan. Penyalutan serbuk bahan aktif dapat dilakukan dengan metode mikroenkapsulasi. Mikroenkapsulasi adalah suatu proses di mana bahan-bahan padat, cairan bahkan gas pun dapat dijadikan kapsul (ncapsulated) dengan ukuran partikel mikroskopik, dengan membentuk salutan tipis  wall dinding sekitar bahan yang akan dijadikan kapsul.

b.      Sistem  matriks

Pencampuran dengan matriks adalah dengan mencampurkan bahan obat yang akan dibuat sediaan pelepasan terkendali, digabungkan dengan bahan lemak atau bahan selulosa, kemudian  diproses menjadi granul yang dapat dimasukkan dalam kapsul atau  ditablet.

c.       Pembentukan Kompleks

Bahan obat tertentu jika dikombinasi secara kimia dengan zat kimia tertentu lainnya membentuk senyawa kompleks kimiawi, yang mungkin hanya larut secara perlahan-lahan dalam cairan tubuh, hal ini tergantung pada pH sekitarnya. 

d.      Sistem Membran Terkontrol

Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan. Berbeda dengan sistem matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang (Nafsiah, 2009).

Matriks adalah zat pembawa padat yang di dalamnya obat tercampur  secara merata. Suatu matriks dapat dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau menyatukan obat dan bahan matriks bersama-sama. Umumnya, obat ada dala m prosen yang lebih kecil agar matriks memberikan perlindungan yang  lebih besar terhadap air dan obat berdifusi keluar secara lambat (Marchaban,1995).

Pelepasan Obat dari Matriks. Disolusi adalah suatu proses zat padat masuk ke dalam pelarut sehingga terlarut. Proses  ini dikendalikan oleh afinitas zat padat terhadap larutan. Kecepatan pe larutan atau laju  pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat padat di da lam pelarut.  Obat dalam bentuk serbuk yang didispersikan secara merata dalam matriks diasumsikan melarut dalam matriks dan berdifusi keluar dari permukaan matriks. Pada waktu obat dilepaskan jarak tempuh obat untuk difusi keluar dari permukaan tablet  semakin lama semakin besar dan batas daerah penyusun dari matriks yang mengandung obat akan bergeser ke arah sentral tablet (Marchaban,1995).

D. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam proses produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan sediaan tablet lepas terkendali.

1)      Produksi

Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat fisikokimia yang berpengaruh pada sediaan pelepasan terkendali adalah :

a)      Dosis 

Produk peroral lebih dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan pelepasan terkendali sebab pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak bisa diterima sebagai produk oral.

b)      Kelarutan Obat

dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sedian pelepasan terkendali. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan pelepasan terkendali adalah 0,1 mg/ml.

Obat yang mudah larut dalam air kemungkinan tidak mampu menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

c)      Stabilitas obat

Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi disepanjang saluran cerna tidak dapat diformulasi menjadi sediaan pelepasan terkendali.

d)     Ukuran partikel

Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan sulit dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009).

Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat biologis yang berpengaruh dalam sediaan pelepasan terkendali antara lain:

a)      Absorbsi

Obat yang lambat absorbsinya sulit untuk dibuat sediaan pelepasan terkendali. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam.

b)      Volume distribusi

Volume distribusi obat yang terlalu tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan pelepasan terkendali.

c)      Indeks terapetik

Indeks terapetik obat yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan obat dalam darah, karena itu sediaan pelepasan terkendali dapat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya.

d)     Durasi

Obat dengan waktu paro yang panjang dan dosis yang besar tidak cocok untuk dijadikan sediaan pelepasan terkendali. Waktu paro yang panjang dengan sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009).

2)      Distribusi

Angkutan bahan-bahan yang terus-menerus keluar dan masuk gedung menyebabakan daerah ini paling besar kemungkinannya terganggu oleh serangga dan binatang penggerat. Hal ini menimbulkan kesulitan terutama pada daerah tropis  dan bila sedang menjalankan pekerjaan dimalam hari. Tirai tirai udara dipakai untuk mencegah serannga terbang masuk kedalam gedung, tetapi efektivitasnya agak terbatas.

Bila dibuat suatu dok didalamnya maka harus cukup luas agar truk gendengan dan traktor dapat diparkir didalam gedung. Untuk menutup kawasan dok dapat dipakai pintu yang menutup dari atas. Tiap bagian yang terbuka pada panggung yang menggangkut muatan dimana truk berjalan mundur kedinding luar harus dilengkapi dengan alat penerima yang dapat dimamfaatkan, yang secara efektif menutup truk yang terbuka dengan pintu masuk kebangunan (Lachman,1994).

Hanya obat jadi saja yang memenuhi syarat sja disimpan pada kawasan pengangkutan. Obat-obat yang menunggu persetujuan dari pihak pengawasan mutu harus disimpan pada daerah karantina, jika hal ini tidak mungkian maka dipaki sistem yang secara jelas menunjukan obat jadi yang mendapat persetujuan dan terdapat dalam gedung.

Alkohol dan pelarut lain yang mudah terbakar harus disimpan pada ruangan yang tahan ledakan  yang dilengkapi dengan fasilitas khusus terhadap bahaya api. Jika mengani obat narkotika dan obat berbahaya lainnya, harus dipakai ruangan yang memenuhi Undang Undang Pengaturan Obat untuk menyimpan jadi maupun bahan dalam proses. Disarankan agar mempunyai tanda alaram yang dihubungkan langsung dengan kantor polisi terdekat.

Harus tersedia suatu pengawasan yang terletak lansung dengan dok penenrima, dimana terdapat fasilitas untuk pemeriksaan bahan bahan yang masuk. Ini dapat dipakai oleh pada bagian pengawasan mutu untuk pengawasan statistik dan pengambilan sampel bahan baku serta perlengkapan akhir. Tempat ini harus diberi penerangan tidak kurang dari 150 kaki kandela. Pusat pengawasan ini juga harus dilengkapi dengan bak pencuci dan fasilitas lain untuk pencucian peralatan pemeriksaan dan tersedia untuk ruang penyimpanan smapel simpanan untuk pengawasan mutu maupun kartu produksi yang permanen (Lachman,1994).

3)      Penyimpanan

Pengemasan dan penyimpanan sediaan tablet lepas terkendali. Tablet sangat baik disimpan dalam yang tertutup rapat ditempat dengan kelembapan nisbi yang rendah, serta terlindung dari temperature tinggi. Tablet khusus yang cenderung hancur bila kena lembab dapat disertai pegering dalam kemasannya. Tablet yang dirusak oleh cahaya disimpan dalam wadah yang dapat menahan masuknya tablet yang disimpan secara tepat dapat stabil dlam beberapa tahun, denga sedikit kekecualian (Ansel,1989).

            Dalam kebanyakan hal penyaluran obat, ahli farmasi diharapkan menggunakan jenis wadah yang sama yang telah dipersiapkan dalam produk-produk hasil pabrik, dan pasien dinasehati supaya pada wadah yang diterimanya. Kondisi-kondisi penyimpanan yang tepat sebagaimana diperlukan oleh beberapa obat tertentu harus dijaga oleh alih farmasi dan pasien serta memperhatikan tanggal kedaluwarsanya.

            Ahli farmasi juga harus mengetahui bahwa kekerasan tablet tertentu mungkin berubah karena umurnya, biasanya mengurangi daya hancur dan larut dari produk tablet tersebut. Bertambah kerasnya tablet sering disebabkan oleh meningkatnya daya rekat dari bahan pengikatt dan komponen formulasi lainnya dalam tablet. Contoh tablet yang bertambah keras karena umur, telah dikemukakan pada obat termasuk aluinium hidroksida, natrium salisilat dan fenil butazon.

            Beberapa tablet yang mengandung bahan obat yang mudah menguap seperti notrogliserin dapat mengalami pindahnya obat diantara tablet dalam wadah sehingga menimbulkan  kurang atanya tablet-tablet tersebut. Tambahan lagi, bahan pengemasnya seperti kapas atau rayon bila tersentuh  tablet nitrogliserin dapat mengabsorbsi nitrogliserin dengan jumlah yang bebrbeda-beda yang mendukung berkurangnya kekuatan tablet (Ansel,1989).

4)      Penggunaan

Tidak semua obat dikonsumsi setelah makan, beberapa obat malah sebaiknya dikonsumsi sebelum makan atau dalam perut kosong. Selama ini kebiasaan yang telah turun temurun diberikan ini perlahan-lahan harus dikikis dan dibentuk kebiasaan baru yang memberikan efek pengobatan optimum untuk kesembuhan anda. Beberapa pasien saya di apotek mungkin bosan dengan ucapan saya yang berkali-kali dan berulang-ulang mengingatkan agar mengkonsumsi antasida 1 jam sebelum makan dan dikunyah, namun hal tersebut perlu dilakukakan karena saya sangat berharap anda juga bisa mensosialisasikan pengetahuan pengobatan kepada lingkungan keluarga anda. Jika anda mendapat obat setelah memeriksakan diri ke dokter, pastikan anda bertanya dahulu bagaimana cara mengkonsumsi obat . Hal tersebut harus dilaksanakan mengingat saat ini dengan berkembangnya teknologi banyak jenis obat baru yang memerlukan penanganan khusus sebelum dikonsumsi. Hal utama yang harus anda lakukan dalam mengkonsumsi tablet : Minumlah tablet dengan segelas air putih, dan hindari mengkonsumsi obat dengan meminum alkohol karena akan mengganggu metabolisme tubuh.

Beberapa sediaan pelepasan terkendali biasanya ditandai dengan nama tambahan -SR, -OD,-OROS dll, Jika anda mengkonsumsi tablet jenis ini maka anda harus menelan tablet dalam keadaan utuh, jangan sekali-kali menggigit atau mengunyah tablet ini yang akan menyebabkan formulasi sediaan ini menjadi rusak. Tablet ini bekerja biasanya selama kurang lebih 8-10 jam dengan dilepas perlahan-lahan. Jika anda memecahnya maka anda harus minum lebih banyak obat.karena formula pelepasan terkendalinya jadi berkurang dibawah 6 jam (Nafsiah, 2009).

BAB III

KESIMPULAN

Berdasarkan hasil pembahasan diatas dapat disimpulkan sebagai berikut :

1.      Sediaan tablet lepas terkendali / pelepasan terkendali adalah Tablet yang pelepasan obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut diharapkan berlangsung pada laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion pada semua bagian saluran cerna.

2.       Dalam metode formulasi sediaan lepas terkendali ad 3 bahan penahan yang digunakan yakni golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut atau matriks kerangka, golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis, dan  golongan pembentuk matriks menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ.

3.      Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan pelepasan terkendali  yang digunakan antara lain penyalutan, sistem  matriks, pembentukan kompleks, sistem membran terkontrol.

4.      Dalam memperproduksi sediaan tablet lepas terkendali ada beberapa hal yang perlu diperhatikan yaitu sifat fisikokimianya dan sifat biologisnya.

DAFTAR PUSTAKA

Ansel,H.C.1989.Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi ke 4.UI-PRESS : jakarta

Charles,J,P,siregar.2010.Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar Dasar Praktis. Penerbit Buku Kedokteran : jakarta

Lachman,Leo,dkk.1994.Teori Dan Praktek Farmasi Industri Edisi ke 3.UI-PRESS : jakarta

Marchaban.1995.’’Pembuatan Tablet Salut Film Dengan Menggunakan Panci Konvensional dan Yang Telah Dimodifikasi’’. Jurnal. Majalah Farmasi Indonesia No.6, Vol.4, 121-128

Nafsiah.2009. ‘’Formulasi Sediaan Lepas Lambat Tablet Teofilin Dengan Matriks  Natrium Carboxymetil Cellulose Dan Avicel  Ph 102 Dengan Metode Granulasi Basah’’. Skripsi.Universitas Muhammadiyah Surakarta : Surakarta

Simbilon,Bintang.2008.’’Uji Disolusi Chlorpheniramine Maleat Secara Spertrofotometri Ultra Violet’’. Skripsi. Universitas Sumtera Utara : Medan