INTERAKSI OBAT DALAM GASTROINTESTINAL

BAB I

PENDAHULUAN

Terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi respon tubuh terhadap pengobatan, salah satunya adalah faktor interaksi obat. Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat lain (interaksi obat-obat) atau oleh makanan, obat tradisional dan senyawa kimia lain. Berdasarkan mekanismenya, interaksi dibagi menjadi 3 tipe yaitu interaksi farmasetik, interaksi farmakokinetik dan interaksi farmakodinamik. Interaksi gastrointestinal termasuk ke dalam interaksi farmakokinetik yang mempengaruhi kecepatan absopsi dari suatu obat. Interaksi ini dapat terjadi antara obat dengan obat lain atau obat dengan makanan.

Interaksi obat yang signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat digunakan bersama-sama. Interaksi antar obat dapat berakibat menguntungkan atau merugikan. Interaksi menguntungkan misalnya, penisilin dengan probenesid: probenesid menghambat sekresi penisilin di tubuli ginjal sehingga meningkatkan kadar penisilin dalam plasma dan dengan demikian meningkatkan efektivitasnya dalam terapi.

Interaksi obat dianggap penting secara klinik jika berakibat meningkatkan toksisitas dan/atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi, jadi terutama jika yang menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah atau slope log DEC yang curam), misal glikosida jantung, antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Demikian juga interaksi yang menyangkut obat-obat yang biasa digunakan atau yang sering diberikan bersama tentu lebih penting daripada obat yang jarang dipakai. Inkompatibilitas terjadi di luar tubuh antara obat yang tidak dapat dicampur. Pencampuran obat demikian menyebabkan terjadinya interaksi langsung secara kimiawi atau fisik, sehingga menyebabkan pembentukan endapan, perubahan warna dan lain-lain, atau mungkin juga tidak terlihat. Interaksi ini biasanya berakibat inaktivasi obat.

Interaksi obat dan efek samping obat perlu mendapat perhatian. Sebuah studi di Amerika menunjukkan bahwa setiap tahun hampir 100.000 orang harus masuk rumah sakit atau harus tinggal di rumah sakit lebih lama dari pada seharusnya, bahkan hingga terjadi kasus kematian karena interaksi dan/atau efek samping obat. Pasien yang dirawat di rumah sakit sering mendapat terapi dengan polifarmasi (6-10 macam obat) karena sebagai subjek untuk lebih dari satu dokter, sehingga sangat mungkin terjadi interaksi obat terutama yang dipengaruhi tingkat keparahan penyakit atau usia.

Interaksi obat yang tidak diinginkan dapat dicegah bila kita mempunyai pengetahuan farmakologi tentang obat-obat yang dikombinasikan. Tetapi haruslah diakui bahwa pencegahan itu tidaklah semudah yang kita bayangkan, mengingat jumlah interaksi yang mungkin terjadi pada penderita yang menerima pengobatan polifarmasi cukup banyak.

  

BAB II

PEMBAHASAN

A.  Pengertian Gastrointestinal

Saluran gantrointestinal (gastointestinal tractus), juga disebut saluran digestik (digestive tract) adalah sebuah saluran berotot yang memanjang mulai dari mulut sampai ke anus. Pada prinsipnya  fungsi utama sistem gastrointestinal (GI) adalah mensuplai nutrisi ke sel-sel tubuh yang diperoleh melalui proses ingestion yang terjadi pada saat mulai intake makanan masuk kedalam mulut, digestion dimana peristiwa mencerna makanan dimulai dalam lambung dan usus halus dan absorption yang terjadi terutama dalam usus halus dan juga dalam usus besar. Proses eliminasi adalah pengeluaran sisa-sisa hasil pencernaan.

Sistem GI (Digestive System) terdiri dari saluran GI dan organ beserta kelenjar yang terkait dengan pencernaan yaitu mulut, esofagus, lambung, usus halus, usus besar, rektum dan anus. Sedangkan organ-organ yang berhubungan adalah hati, pankreas, dan kandung empedu.

B.  Interaksi Gastrointestinal

1.    Pengertian Interaksi Gastrointestinal

Interaksi gastrointestinal adalah interaksi dua/lebih obat yang diberikan secara bersamaan yang terjadi di dalam saluran pencernaan. Interaksi gastrointestinal umumnya mempengaruhi proses absorpsi obat, sehingga dapat digolongkan dalam interaksi absorpsi yang merupakan bagian dari interaksi farmakokenetik. Seperti halnya interaksi obat lainnya, interaksi gastrointestinal  juga ada yang menguntungkan dan ada yang membahayakan.

                 

2.    Mekanisme Interaksi Gastrointestinal

            Mekanisme terjadinya interaksi obat dalam gastrointestinal adalah sebagai berikut:

a.    Interaksi Langsung

Yaitu interaksi secara fisika/kimia antara obat dalam lumen saluran cerna sebelum diabsorpsi, sehingga mengganggu proses absopsi.

b.    Perubahan pH cairan saluran cerna

Perubahan pH pada cairan saluran cerna akan mempengaruhi kelaruan dan absopsi  obat-obat yang bersifat asam atau basa. Misalnya: Pemberian Natrium bikarbonat bersamaan dengan aspirin akan meningkatkan disolusi aspirin,sehingga absorpsinya juga meningkat. Tetapi akan mengurangi absorpsi dari tetrasiklin.

c.    Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam usus (motilitas saluran cerna)

Umumnya obat diabsorpsi di dalam usus, dimana absorpsi di usus jauh lebih cepat dibandinkan di lambung. Oelh karena itu makin cepat obat sampai ke usus makamakin cepat juga diabsorpsi. Obat-obat yang memperpendek waktu pengosongan lambung akan mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan secara bersamaan dan begitu juga sebaliknya obat yang memperpanjang waktu pengosongan lambung akan memperlambat absorpsi obat lain. Contoh: Metoklopramid yang akan mempercepat absorpsi parasetamol, diazepam dan propanolol dan obat antikolinergik, antidepresi trisiklik, beberapa antihistamin antacid gram Al dan analgetik narkotik akan memperlambat absorpsi obat lain.

d.   Perubahan Flora usus.

Secara normal flora usus berfungsi sebagai sebagai:

-          Sintensis vitamin k dan merupakan sumber vitamin K yang penting

-          Memecah sulfasalazim menjadi bagian-bagian yang aktif

-          Sebagai metabolism obat (missal levodova)

-          Hidrolsis ghukuronid yang dieksresi melalui empedu sehingga terjadi sirkulasi enterohepatik yang memperpanjang kerja obat (missal kontrasepsi oral)

Pemberian antibiotik spectrum luas (seperti : tetrasiklin, kloranfenikol, ampislin,sulfonamide)akan mempengaruhi flora usus sehingga menghambat sintesa vitamin K oleh mikroorganisme usus. Apabila antibiotic ini diberikan bersama antikoagulan oral maka efek antikoagulan akan meningkat dan dapat terjadi pendarahan.

e.    Efek toksik pada saluran cerna

Terapi kronik dengan asam mefanamat, neomisin dan kolkisin menimbullkan sindrom malabsorpsi yang menyebabkan absorpsi obat lain terganggu.

f.     Mekanisme tidak diketahui

Ada beberapa obat mengurangi jumlah absorpsi obat lain dengan mekanisme yang tidak diketahui. Misal phenobarbital yang dapat mengurangi absopsi griseofulvin dalam saluran cerna.

3.    Penggolongan Interaksi Gastrointestinal

            Secara garis besar interaksi gastrointestinal dapat dibagi menjadi 2 golongan yaitu:

-       Interaksi antara obat dengan obat

-       Interaksi antara obat dengan makanan

a.    Interaksi antara obat dengan obat

Berikut akan dijelaskan interaksi antara obat dengan obat yang terjadi pada saluran gastrointestinal berdasarkan mekanisme kerjanya.

1)   Secara langsung sebelum obat diabsorpsi contohnya adalah interaksi antibiotika (tetrasiklin, fluorokuinolon) dengan besi (Fe) dan antasida yang mengandung Al, Ca, Mg, terbentuk senyawa chelate yang tidak larut sehingga obat antibiotika tidak diabsorpsi. Obat-obat seperti digoksin, siklosporin, asam valproat menjadi inaktif jika diberikan bersama adsorben (kaolin, charcoal) atau anionic exchange resins (kolestiramin, kolestipol).

2)   Terjadinya perubahan pH cairan gastrointestinal, misalnya peningkatan pH karena adanya antasida, penghambat-H2, ataupun penghambat pompa-proton akan menurunkan absorpsi basa-basa lemah (misal, ketokonazol, itrakonazol) dan akan meningkatkan absorpsi obat-obat asam lemah (misal, glibenklamid, glipizid, tolbutamid). Peningkatan pH cairan gastrointestinal akan menurunkan absorpsi antibiotika golongan selafosporin seperti sefuroksim aksetil dan sefpodoksim proksetil.

3)   Mekanisme interaksi melalui penghambatan transport aktif gastrointestinal, misalnya grapefruit juice, yakni suatu inhibitor protein transporter uptake pump di saluran cerna, akan menurunkan bioavailabilitas beta-bloker dan beberapa antihistamin (misalnya, fexofenadin) jika diberikan bersama-sama. Pemberian digoksin bersama inhibitor transporter efflux pump Pglikoprotein (a.l. ketokonazol, amiodarone, quinidin) akan meningkatkan kadar plasma digoksin sebesar 60-80% dan menyebabkan intoksikasi (blokade jantung derajat-3), menurunkan ekskresinya lewat empedu, dan menurunkan sekresinya oleh sel-sel tubulus ginjal proksimal.

4)   Adanya perubahan flora usus, misalnya akibat penggunaan antibiotika berspektrum luas yang mensupresi flora usus dapat menyebabkan menurunnya konversi obat menjadi komponen aktif. Efek makanan terhadap absorpsi terlihat misalnya pada penurunan absorpsi penisilin, rifampisin, INH, atau peningkatan absorpsi HCT, fenitoin, nitrofurantoin, halofantrin, albendazol, mebendazol karena pengaruh adanya makanan. Makanan juga dapat menurunkan metabolisme 176 Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomor 4 Tahun 2008 lintas pertama dari propranolol, metoprolol, dan hidralazine sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat, dan makanan berlemak meningkatkan absorpsi obat-obat yang sukar larut dalam air seperti griseovulvin dan danazol.

  

Contoh interaksi antara obat dengan obat dapat dilihat pada tabel 1.

 Tabel 1. Interaksi obat dengan obat

No	Nama Obat A	Nama Obat B			Mekanisme obat A		Mekanisme Obat B		Interaksi
1	Cisapride	Alkohol			Antagonis reseptor serotonin yang menstimulasi motilitas saluran cerna dengan cara meningkatkan tekanan sphincter esophagus bawah dan meningkatkan bersihan asam esophagus.		Memicu produksi asam lambung secara berlebihan		Cisapride meningkatkan pengosongan lambung dan meningkatkan level alkohol dalam serum
2	Cisapride	Siklosporin			Antagonis reseptor serotonin yang menstimulasi motilitas saluran cerna dengan cara meningkatkan tekanan sphincter esophagus bawah dan meningkatkan bersihan asam esophagus.		Menekan secara langsung sel T helper subsets dan menekan secara umum produksi limfokin-limfokin, menekan produksi interferon,		Cisapride meningkatkan AUC dan level siklosporin dalam serum
3	Cisapride	Diazepam			Antagonis reseptor serotonin yang menstimulasi motilitas saluran cerna dengan cara meningkatkan tekanan sphincter esophagus bawah dan meningkatkan bersihan asam esophagus.		Bekerja pada sistem GABA dengan memperkuat fungsi hambatan neuron GABA		Cisapride mempercepat absorpsi dari diazepam
4	Cisapride	Morfin			Antagonis reseptor serotonin yang menstimulasi motilitas saluran cerna dengan cara meningkatkan tekanan sphincter esophagus bawah dan meningkatkan bersihan asam esophagus.		Morfin memperlihatkan efek utamanya dengan berinteraksi dengan reseptor opioid pada SSP dan saluran cerna. Opioid menyebabkan hiperpolarisasi sel saraf, dan penghabatan presinnaptik pelepasan transmiter.		Cisapride meningkatkan peak level morfin dalam serum tapi tidak mempengaruhi efek morfin
5	Cisapride	Nifedipine			Antagonis reseptor serotonin yang menstimulasi motilitas saluran cerna dengan cara meningkatkan tekanan sphincter esophagus bawah dan meningkatkan bersihan asam esophagus.		Memblok kanal Ca type-L →hambat influk Ca ke intrasel→kadar Ca intrasel ↓ → *kontraktilitas sel otot polosvaskular ↓→ vasodilatasi →resistensi perifer ↓*pd otot jantung →kontraktilitas, HR↓		Cisapride meningkatkan level nifedipine dengan peningkatan efek nifedipine dan peningkatan absorpsi
6	Cimetidine	Rifampicin			Menghambat produksi asam dengan berkompetisi secara reversibel untuk mengikat H2-reseptor pada membran basolateral sel parietal		Membentuk kompleks yang stabil dengan DNA dependent RNA polymerase menyebabkan penghambatan pembentukan rantai pada sintesis RNA		Peningkatan clearance non-renal dari cimetidine hingga 50% karena induksi enzim oleh rifampicin
7	Omeprazole	Artemisinin			Mengontrol sekresi asam lambung dengan menghambat pompa proton yang mentranspor ion H+ keluar dari sel parietal lambung		Menghasilkan radikal bebas berinti karbon dimana parasit malaria sensitif terhadap radikal bebas ini		Menginduksi sitokrom P450 isoenzim CYP2C19 sehingga meningkatkan metabolisme dari omeprazole
8	Omeprazole	Claritomicin			Mengontrol sekresi asam lambung dengan menghambat pompa proton yang mentranspor ion H+ keluar dari sel parietal lambung		Menghambat sistem protein bakteri dan terikat pada sub unit ribosom 50s mikroorganisme yang sensitif		Meningkatkan level omeprazole dalam serum sebanyak 2 kali lebih banyak tanpa mengubah efeknya
9	Omeprazole	Escitalopram			Mengontrol sekresi asam lambung dengan menghambat pompa proton yang mentranspor ion H+ keluar dari sel parietal lambung		Meningkatkan aktivitas serotonin melalui inhibisi selektif re-uptake serotonin pada membran neuronal		Omeprazole meningkatkan level escitalopram
10	Loperamide	Co-Trimoxazole			Menghambat motilitas/ peristaltik usus dengan mempengaruhi secara langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus		Menghambat sintesis asam folat dan pertumbuhan mikroorganisme dengan menghambat susunan asam dihidrofolat dari asam paraamino benzen (PABA)		Co-Trimoxazole menginhibisi metabolisme Loperamide sehingga terjadi peningkatan level Loperamide dalam plasma
11	Loperamide	Ritonavir			Menghambat motilitas/ peristaltik usus dengan mempengaruhi secara langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus		Menghambat kerja enzim protease HIV yang dibutuhkan untuk membuat virus baru		Ritonavir meningkatkan level Loperamide dalam plasma
12	Tripotassium dicitratobismuthate	Omeprazole			Merangsang sekresi prostaglandin atau bikarbonat mukosa yang menyebabkan efek toksik langsung pada H.pylori lambung		Mengontrol sekresi asam lambung dengan menghambat pompa proton yang mentranspor ion H+ keluar dari sel parietal lambung		Omeprazol meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas bismut dari tripotassium dicitratobismuthate dan bismut biskalcitrate
13	Tripotassium dicitratobismuthate	Ranitidin			Merangsang sekresi prostaglandin atau bikarbonat mukosa yang menyebabkan efek toksik langsung pada H.pylori lambung		Menghambat sekresi asam lambung basal dan nocturnal melalui penghambatan kompetitif terhadap kerja histamine pada reseptor H2 di sel-sel parietal. Ranitidine juga menghambat sekresi asam lambung yang dirangsan oleh makanan, betazole, penttagastrin, kafein, insulin, dan reflek vagal fisiologis		Ranitidin meningkatkan penyerapan bismut dari tripotassium dicitratobismuthate
14	Antasida	Fe			menetralkan asam lambung sehingga berguna untuk menghilangkan nyeri tukak peptik				pHv lambung meurun, sehingga jumalah absorpsi obat B meningkat
15	Antikolinergik	Levodopa			bekerja menyekat reseptor muskarinik yang menyebabkanhambatan semua fungsi muskarinik		mengendalikan kadar dopamin substansia nigra, di dalam neuron tsb levodopa akan berkonversi menjadi dopamin		Obat A memperpanjng waktu pengosongan  lambung → bioavaibilitas obat B menurun (karena meningkatnnya pembentukan dopamine oleh enzim dopa karboksilase di mukosa saluran cerna)
16	Antasida	Aspirin			menetralkan asam lambung sehingga berguna untuk menghilangkan nyeri tukak peptik		Mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan enzyme siklik endoperoxides		Kelarutan obat B (obat-obat asam) meningkat → absorpi obat B meningkat
17	Tetrasiklin	Kation monovalen (Ca2+, Mg2+, Al3+ dalam antacid, Ca2+ dalam susu, Fe2+ dalam sediaan besi			Menghambat proses sintesis protein dari bakteri yang menyerang tubuh				Terbentuk kelat yang tidak dapat diabsorpsi sehingga jumlah obat A dan Fe2+ menurun
18	Metoclopramid, laksans, Mg (OH)2 dalam antasid	Parasetamol				hambatan terhadap enzim siklooksigenase (COX: cyclooxigenase), dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat ini lebih selektif menghambat COX-2			Obat A memperpendek waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat B

b.   Interaksi antara obat dengan makanan

Interaski obat dengan makanan masih belum banyak diketahui, seperti halnya dengan interaksi antara obat dengan obat lain maka interaksi ini juga mempengaruhi absopsi obat.

Interaksi antara obat-makanan ini dapat terjadi karena beberapa hal:

1)   Terjadinya perubahan pH dalam  lambung, sehingga menyebabkan penundaan absorpsi obat.

2)   Perubahan motilitas usus, misal rifampisin dan isoniazida yang absorpsinya lebih kecil pada pemakaian setelah makan dibandingkan jika obat tersebut diminum pada waktu lambung kosong.

3)   Terjadinya reaksi kimia yang menbentuk kompleks sama seperti obat-obat yang mengandung kation  multivalent, tetrasiklin akan membentuk khelat dengan makanan yang mengandung ion klasium, magnesium atau besi sehingga suasah diabsorpsi.

4)   Terjadinya pembentukan senyawa N-nitroso (nitrosamine) yang disebut kanserogen. Ini terjadi pada zat makanan yang mengandung nitrit (nitirit biasanya digunakan sebagai pengawet daging dan sosis) dengan aminofenazon.

5)   Kompetisi untuk mekanisme aktif, dimana absopsi obat dapat dihambat secara kompetititf oleh zat makanan yang bersangutan. Kompetisi ini terjadi pada obat obat yang merupakan analog dari zat makanan, seperti levodopa, metildopa dan 6-merkaptopurin yang diabsorpsi aktif melalui mekanisme yang sama dengan mekanisme yang sama dengan mekanisme bahan makanan.

Contoh interaksi antara obat dengan makanan dapat dilihat pada tabel 2 dan tabel 3.

Tabel 2. Interaksi makanan yang dapat meningkatkan absorpsi obat

No	Nama obat	Mekanisme solusi	Aturan minum
1	Carbamazepin	Meningkatkan produksi empedu, meningkatkan disolusi & absorbsi.	Diminum bersama makanan
2	Diazepam	Meningkatkan enterohepatik, disolusi sekunder pada sekresi asam lambung.	Tidak ada
3	Erythromycin	Tidak diketahui	Diminum saat makan
4	Griseofulvin	Obat mudah larut dalam lemak, meningkatkan absorbsi.	Diberikan dengan makanan tinggi lemak atau disuspensi minyak jagung rendah kontraindikasi.
5	Hydrochlorothiazid (HCT)	Menunda pengosongan lambung, meningkatkan absorbsi usus halus.	Diberikan bersama makanan.
6	Phenytoin	Menunda pengosongan lambung, Meningkatkan produksi empedu, meningkatkan disolusi & absorbsi.	Diberikan pada saat makan pagi, siang dan malam.

Tabel 3. Interaksi makanan yang dapat menurunkan absorpsi obat

No

Nama obat

Mekanisme solusi

Aturan minum

6) 

1	Acetaminophen	Terutama makanan mengandung pektin bersifat absorben dan pelindung.	Diminum saat perut kosong
3	Amoxicillin	Mengurangi volume cairan lambung.	Diminum dengan air
4	Acetosal	Mengubah pH  lambung.	Diminum saat perut kosong
5	Captopril	Tidak diketahui (ACE inhibitor).	Diminum sebelum makan
6	Digoxin	Obat terikat makanan tinggi serat	Diminum saat makan

Selain menghambat absorpsi obat, ada juga obat-obat yang tertentu yang absorpsinya lebih cepat dan sempurna jika diberikan bersama makanan, Misal: spironolakton atau feniton absorpsinya lebih cepat diberikan bersama makanan dan absorpsi griseofulvin (bersiafat lipofil) akan mengikat jika diberikan bersama makanan yang banyak mengandung lemak.

C.  Cara Mengatasi Interaksi Gastrointestinal.

Interaksi obat dapat diatasi jika mengetahui farmakologi dari obat tersebut, baik secara farmakokinetik maupun secara farmakodinamik. Secara farmakokinetik: seperti bagaimana dan dimana obat diabsorpsi, didistribusikan, dimetabolisme, dan diseksresikan. Sedangkan secara farmakodinamik: kita harus tahu mekanisme kerja dari obat serta reseptor yang akan berikatan dengan obat tersebut. Jika kita sudah memahami tersebut, maka kita dapat mengasumsikan nama obat yang boleh diberikan secara bersamaan dan mana yang tidak.

Untuk interaksi yang terjadi dalam gastrointestinal dapat diatasi dengan pemberian obat secara selang waktu tergantung mana yang lebih dibutuhkan oleh pasien. Misalnya seorang pasien mendapat resep dari dokter yang isinya antasida dan digoksin, maka kita lihat bahwa pasien lebih membutuhkan digoksin dibandingkan antacid. Untuk menghindari terjadinya interaksi antara antacid dengan digoksin maka digoksin diminum terlebih dahulu, 1-2 jam berselang baru dilanjutkan dengan antacid.

  

BAB III

KESIMPULAN

Berdasarkan kajian di atas, maka dapat disimpulkan bahwa interaksi gastrointestinal adalah interaksi dua/lebih obat yang diberikan secara bersamaan yang terjadi di dalam saluran pencernaan. Interaksi gastrointestinal umumnya mempengaruhi proses absorpsi obat, sehingga dapat digolongkan dalam interaksi absorpsi yang merupakan bagian dari interaksi farmakokenetik. Interaksi gastrointestinal dapat terjadi antara obat dengan obat lain maupun antara obat dengan makanan. Interaksi ini terjadi melalui berbagai macam mekanisme. Seperti halnya interaksi obat lainnya, interaksi gastrointestinal  juga ada yang menguntungkan dan ada yang membahayakan. Untuk interaksi yang membahayakan perlu penanganan khusus untuk pengatasannya, yaitu dengan cara mengetahui farmakologi dari obat-obatan yang dikonsumsi baik dari segi  farmakokinetik maupun farmakodinamiknya.

  

DAFTAR PUSTAKA

Estuningtyas, A. Dan Arif, A. 2007. Obat Lokal. Dalam buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi lima, Editor: Sulistia Gan Gunawan. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 517-526.

Gapar, R.S. 2003. Interaksi Obat Beta–Blocker dengan Obat-Obat Lain. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran. Universitas Sumatera Utara. Medan.

ISFI. 2011. Informasi Spesialte Obat (ISO). Volume 26.

Nah, Y. K. 2007. Interaksi Obat yang Penting di Klinik. Meditek. Vol. 15 No. 39. Januari-April 2007. Universitas Kristen Krida Wacana. Jakarta Barat.

Setiawati, A. 2007. Interaksi Obat. Dalam buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi lima, Editor: Sulistia Gan Gunawan. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 862-865.

Tan, H.T. 2002. Obat-Obat Penting Edisi Kelima. Jakarta. PT.Elex Media Komputindo. 667-670.