Tujuan klasifikasi farmakologi
Tujuan dari buku ini adalah untuk menyajikan metode yang dirancang dalam ilmu
farmakologi untuk menemukan informasi
biologis yang dikodekan dalam molekul juga memanfaatkan informasi untuk menyelidiki sistem biologis. Pencarian obat untuk menyembuhkan penyakit sama tuanya dengan sejarah. Misalnya, papirus dahulu diedit oleh Georg Ebers (dinasti awal
mesir dahulu) menyatakan,
"...... mengosongkan bagian perut membuat semua yang jahat yang berada dalam tubuh manusia datang
.." Demikian pula, studi tentang sistem biologis telah menjadi ilmu pengetahuan selama ratusan tahun, dan
bahan kimia endogen telah
digunakan selama periode ini untuk
mengganggu sistem biologis dalam rangka untuk mempelajari lebih lanjut tentang bagaimana
fungsi dari sistem biologis dan bahan kimia
tersebut.
Sekitar 150 tahun, sebuah
subkultur dari fisiologi menjadi lebih tertarik pada penyelidikan dibandingkan dengan sistem dan dengan demikian mulai menyesuaikan percobaan mereka untuk mengajukan pertanyaan secara terbalik
(yaitu, bukan dari sudut pandang menggunakan molekul
untuk menghasilkan informasi tentang
fisiologi sistem, melainkan dari sudut
pandang menggunakan sistem untuk menghasilkan
informasi tentang molekul). Konsep
tidak hanya menemukan molekul yang paling sesuai
untuk pengobatan penyakit, tetapi juga menentukan bagaimana
meningkatkan molekul yang, sangat
operatif. Dari awalnya rute, ilmu farmakologi
telah meminjam dari prinsip-prinsip kimia, fisika, genetika, dan biologi selular
untuk membentuk kerangka kerja bagi
gambaran interaksi molekul dengan sistem biologis.
Jelas, satu pendekatan yang paling
mudah untuk menemukan obat baru yang akan menjadi pengujian langsung dari
molekul dalam inang manusia di bawah kondisi patologis tertentu yang ditargetkan. Pendekatan langsung ini
dilarang karena alasan yang jelas. Berbagai alternatif mendominasi ilmu farmakologi yaitu, penemuan, modifikasi,
perawatan, dan pengobatan sistem biologis dengan tujuan mengukur
aktivitas biologis obat.
Buku ini akan membahas dua pendekatan ilmiah. Yang
pertama adalah penggunaan obat
yang dikenal untuk mengklasifikasikan sistem biologis (disebut
sebagai sistem taksonomi, Gambar 1-1). Prosedur ini digunakan dalam
fisiologi, biokimia, dan genetika.
Pendekatan umum kedua
adalah penggunaan sistem biologis
ditandai untuk mengklasifikasikan
molekul (disebut sebagai
taksonomi kimia, lihat
Gambar 1-1). Proses terakhir ini
adalah dasar dari farmakologi, kimia medis, dan
penemuan obat. Untuk kedua usaha ini, perkiraan molekul
dibutuhkan yang tidak tergantung pada spesifikasi dari prosedur
yang digunakan memperolehnya. Gambar
1-1 mengilustrasikan sirkularitas penting dari proses obat dan
klasifikasi sistem.
Gambar 1-1. Disiplin ilmu yang saling
berhubungan yang digunakan untuk penemuan obat baru (taksonomi kimia, termasuk
farmakologi, dan kimia obat) dan klasifikasi sistem biologis dengan obat-obatan
(sistem taksonomi, meliputi biokimia, fisiologi dan genetika)
1.2 Obat dan sistem biologi
Sistem
biologis akan mengacu pada unit merespon untuk mengukur aktivitas obat.
Minimal, ini terdiri dari suatu mekanisme untuk mengenali stimulus (stimulus
biasanya kimia dalam bentuk obat-obatan) dan untuk menanggapi rangsangan
tersebut. Mereka bisa sangat sederhana (yaitu, protein terisolasi, potongan
membran sel) atau sangat kompleks (seperti dalam sel utuh, potongan jaringan
terstruktur, seluruh jaringan, atau seluruh tubuh). Ada keuntungan spesifik
untuk menggunakan apapun sistem ini; Oleh karena itu, pilihan sistem sering
akan melibatkan pertanyaan informasi apa yang dibutuhkan, yang telah dibahas
dalam Bab 6.
Obat adalah bahan kimia yang unik
yang selektif berinteraksi dengan sistem biologis. Mereka dapat merangsang sistem dan menghasilkan peningkatan fungsi fisiologis, mereka
dapat menekan fungsi fisiologis, atau mereka dapat memiliki efek
langsung pada sistem tetapi memodulasi
efek obat lain. Jika
interaksi antara dua obat adalah melalui target yang
terpisah, itu dianggap sebagai interaksi
fungsional dan tidak mudah dimodelkan dengan persamaan matematika yang menggambarkan kinetika obat-reseptor.
Jika obat berinteraksi
pada target yang sama, ada
beberapa model yang dapat digunakan
untuk menggambarkan interaksi, dan mengukur sifat molekul obat dan target (Gambar 1-2).
Gambar 1-2 Interaksi fungsional dibandingkan
dengan interaksi target obat- tunggal. dimana rangsangan fungsional dapat
bergabung di mana saja di kaskade stimulus-respon sel, efek-target tunggal
berasal dari interaksi obat pada reseptor yang sama.
Pertanyaan yang harus
dipertimbangkan di sini adalah ini,
apa sifat dari molekul
obat yang diberikan pada sistem biologis dan mana dari
sifat yang cenderung
unik untuk struktur molekul obat itu dan dengan demikian dapat ditransfer ke sistem
biologis lainnya? Kegiatan tersebut dimulai
pada target biologis untuk
molekul itu.
1.3 Target biologis : Target operasional
Buku ini akan mempertimbangkan biologis target operasional sebagai
reseptor. Ini dapat melakukan dalam berbagai bentuk dalam sel dan, pada
umumnya, mereka memiliki dua fungsi: pengakuan molekul dan transduksi informasi
yang dikodekan dalam molekul-molekul ke sel. Pada dasarnya, setiap struktur
yang ada untuk mengenali bahan-bahan kimia (atau, dalam kasus rhodopsin,
cahaya) dan menanggapi pemahaman bahwa memenuhi syarat operasional sebagai
reseptor. Sejumlah prosedur, mampu mengukur aktivitas obat pada reseptor tidak
terpengaruh oleh sifat reseptor; ini memungkinkan-pendekatan operasional untuk
mempelajari aktivitas obat.
Pendekatan operasional
memperlakukan reseptor sebagai kotak hitam yang diaktifkan atau dimatikan untuk
berbagai tingkat oleh obat-obatan. Mekanisme
molekuler di mana hal ini terjadi bervariasi dengan reseptor yang berbeda, dan
pemahaman mekanisme ini berubah dengan keadaan teknologi. Oleh karena itu, pendekatan yang didasarkan pada
pengetahuan tentang mekanisme molekuler dari obat sering terbatas. Namun,
setelah kotak diaktifkan atau dimatikan, banyak biologis kesepakatan diproses
dengan sinyal dengan cara yang sama, dan metode aktivitas mengukur umum untuk
banyak reseptor. Oleh karena itu, adalah mungkin untuk mengatasi sifat molekul
mekanisme reseptor dan untuk mengklasifikasikan obat dan sistem biologis dengan
berbagai prosedur farmakologis.
Keuntungan lain untuk melihat reseptor obat sebagai kotak hitam adalah sifat modular. Reseptor adalah baris pertama dari interaksi sistem biologis dengan bahan kimia dan oleh karena itu umum di seluruh tubuh; yaitu, mereka harus mengenali secara universal bahan kimia, hormon, neurotransmiter. Dengan demikian, mereka dapat dianggap sebagai modul yang berinteraksi dengan serangkaian sistem host (Gambar 1-3).
Gambar 1.3. Molekul reseptor dalam sistem
biologis yang berlapis. Reseptor ini dimasukkan ke dalam sistem seluler yang
semuanya adalah kumpulan modul interaktif. respon seluler yang dihasilkan dari
aktivasi reseptor adalah produk dari proses ini.
Mereka sistem host terdiri dari mekanisme kopling reseptor, mekanisme stimulus-respon kopling, berbagai mekanisme seluler, dan sering, dalam kasus penemuan obat baru, proses patologis dihamparkan pada seluruh sistem. Karena reseptor adalah baris pertama dari interaksi, seringkali mereka dikaji dalam isolasi untuk mendapatkan selektivitas yang berlaku dan juga untuk meniadakan modulasi rumit dari proses tersebut pada reseptor. Sistem ekspresi reseptor heterolog diciptakan secara genetik, dengan reseptor manusia dalam baris sel pengganti (lihat Bab 4). Pendekatan operasional untuk mempelajari reseptor cocok baik dan konsep ini karena memperlakukan reseptor sebagai unit menanggapi terlepas dari inangnya.
Reseptor merupakan struktur
yang sangat khusus dalam sistem biologis. Mereka memungkinkan untuk spesifisitas yang
luar biasa dalam pengenalan obat
(yaitu, perubahan sekecil apapun dalam struktur kimia dapat menghasilkan 100
kali lipat penurunan aktivitas) serta
potensi yang luar biasa. Misalnya, seperseratus dengan sepersejuta
istilah seseorang tentang kawasan, dengan asumsi bumi adalah sel tunggal,
reseptor untuk neurotransmitter asetilkolin menempati ruang pulau Jamaika,
namun daerah ini benar-benar dapat mengontrol fungsi selular untuk neuron dengan
melepaskan asetilkolin .
Sel menggunakan banyak struktur termasuk saluran ion, enzim,
pembawa, dan kelas
tertentu molekul protein juga
bernama reseptor, untuk merasakan
lingkungan mereka dan menanggapi hal
itu (lihat gbr 1-4). Perbedaan harus dibuat
antara ide konseptual reseptor dan struktur
protein khusus yang disebut reseptor. Contoh target
tersebut potensial diberikan
dalam tabel 1-1. Dari sudut pandang intervensi terapi, target tersebut mengambil nutrisi, merasakan lingkungan
kimia, memodifikasi nutrisi,
mengusir produk buang,
dan umumnya mempengaruhi fungsi sel.
Gambar 1.4. Skema
diagram sel dengan perkiraan lokasi berbagai sasaran aksi obat
Berbagai sasaran biologis memediasi
fungsi molekul biologis yang relevan dalam sel berfungsi secara normal dengan
cara yang berbeda. Sebagai contoh, sebuah enzim yang diberikan dapat menurunkan
produk metabolik dalam sel; dalam kasus ini, ligan endogen (produk metabolisme)
dimodifikasi oleh target. Reseptor hormon, seperti bahwa untuk epinefrin,
memediasi respon seluler hormon dan tidak untuk memodifikasi kimia ligan .
Operator translocat ligan mereka ke dalam kompartemen yang berbeda.
Obat dapat berinteraksi dengan berbagai target dalam
tiga cara umum. Yang pertama
adalah dengan bertindak sebagai
pengganti untuk ligan endogen
primer. Sebagai contoh, obat dapat menjadi substrat
palsu untuk enzim dan dengan demikian mengganggu fungsi normal metabolik nya. Dalam hal ini, obat kimia
dimodifikasi oleh proses. Hal yang sama dapat berlaku untuk pembawa di bahwa obat
tersebut dapat bertindak sebagai
penumpang palsu dan lagi dihapus dari reaksi berdasarkan
yang translokasi ke dalam kompartemen tidak dapat diakses.
Gambar 1.5. Jenis interaksi obat pada
reseptor. A. Obat (partikel abu-abu) menjadi pengganti untuk substansi endogen
bertindak baik di reseptor (kiri) atau pada transporter kanal (kanan). B. Gangguan Kimia dengan obat tidak bertindak
sebagai pengganti melainkan berinteraksi di tempat pengikatan aktivator
reseptor endogen. C.Obat Mengikat ke situs aksesori pada reseptor untuk
memodulasi aksi reseptor dengan aktivator endegenous.
Yang kedua umumnya interaksi
obat-target oleh gangguan kimia di sisi aktif tetapi gagal berfungsi sebagai
pengganti untuk ligan endogen. Dengan demikian, obat dapat mengikat ke sisi
aktif dan memodifikasi fungsi metabolisme enzim tetapi juga tidak dimodifikasi
secara kimia oleh enzim Demikian pula, obat dapat menghalangi proses pembawa
tetapi tidak translokasi oleh proses tersebut. Obat yang berinteraksi di sisi tersebut
pada target biologis di mana ligan endogen terletak dapat dianggap obat yang
kompetitif.
Dalam jenis ketiga interaksi yang,
disebut alotropik, obat memodifikasi fungsi
sasaran dengan mengikat ke situs
yang berbeda dari yang dari ligan endogen. Hal
ini juga diketahui bahwa protein dan
asam nukleat memiliki struktur halus
yang bergantung pada konser interaksi antara kelompok kimia. Interferensi dengan beberapa di antaranya dapat mengganggu struktur total target
dan dengan demikian mengubah interaksi yang ligan dengan
target di situs berbeda dari yang gangguan.
1.4 Sistem-independen sifat obat
Karena reseptor
yang dirancang baik untuk mengenali molekul dan untuk mengirimkan pesan dari
molekul-molekul, aksi ikatan obat untuk reseptor mungkin mengubah perilaku yang
reseptor terhadap host selular. Sifat kimia yang menyebabkan obat untuk tetap
berhubungan dengan reseptor dikenal sebagai afinitas sedangkan akomodasi obat
yang menyebabkan reseptor untuk mengubah perilaku ke arah host dikenal sebagai
efikasi. Kedua sifat obat molekul di alam (yaitu, yang melekat dalam struktur
kimia obat) dan sekali ditandai, harus konstan di seluruh spektrum biologis
host yang berbeda perumahan dengan reseptor tersebut. Ini mengikuti, karena
itu, bahwa jika keberhasilan ang afinitas obat tertentu dapat ditandai untuk
reseptor manusia dalam sistem pengganti, hasilnya akan predicator berharga
aktivitas bahwa obat untuk manusia di area terapi.
Sebuah struktur kohesif pemahaman tentang kerja obat dimulai pada sifat-sifat molekul inti obat,
afinitas dan keefektifan. Ini akan terlihat berulang
kali dalam buku ini bahwa sifat molekul ini dinyatakan
dalam sistem biologis yang kompleks dalam banyak cara dan bahwa ketergantungan terhadap ekspresi protein aktivitas ini,
bukan pada Sifat kimiawi dari aktivitas ini, dapat
mengakibatkan dissimulasi dan kekacauan.
1.4.1 Afinitas
Bahan
kimia berada di dunia yang tingkat energi. Obat akan mengasosiasikan dirinya
dekat tubuh jika lingkungan energi untuk hubungan yang lebih baik daripada
tidak berada di dekat tubuh. Selain itu, mereka ada pada jarak jauh dari tubuh
yang sesuai dengan kekuatan dari interaksi kelompok kimia pada molekul dan pada
tubuh. Ide-ide ini dijelaskan oleh konsep kimia afinitas. Kedekatan hubungan
antara obat di dekat tubuh (misalnya, reseptor protein) disebut ikatan.
Struktur kimia obat memberikan
penyajian energi untuk reseptor, yang melengkapi
situs tertentu pada reseptor. Gaya kimia seperti ion-ion, ion-dipol,
dipol-dipol, hidrogen,
dan interaksi Van Der Waals menjaga
obat tetap pada
jarak tertentu dari reseptor
dengan energi interaksi. Molekul memiliki energi kinetik dari agitasi
termal yang secara berkala melampaui
energi memegang obat
pada reseptor, oleh karena itu, tarikan
terjadi kemudian di mana obat menjadi terperangkap oleh
medan energi dan terkait dan kemudian melarikan
diri bidang tersebut dan menjadi
dipisahkan dari reseptor. Proses stokastik ini mengikat,
pemisahan, dan rebinding
harus dipertimbangkan dalam semua aspek
kerja obat. Obat tidak
hanya menempel pada reseptor dan tinggal di
sana. Pemikiran ini adalah ide
penting untuk konsep interaksi obat kompetitif (yaitu, satu obat mungkin
menempati reseptors sebelumnya diduduki dan untuk sementara
ditinggalkan oleh yang lain).
Besarnya afinitas antara
obat dan reseptor
yang dinilai oleh kesetimbangan disosiasi konstan kompleks yang terbentuk antara obat dan reseptor. Hal ini didefinisikan sebagai rasio tingkat offset obat
dari reseptor dibagi oleh laju timbulnya obat
untuk reseptor. Reaksi antara
obat A dan
reseptor R dapat
describedby skema berikut:
y [1.1]
dimana kompleks obat-reseptor dinotasikan
dengan AR jika fraksi AR dihasilkan
oleh konsentrasi Ais y, maka reseptor
terikat tersisa diberikan
oleh (1-y). laju pembentukan AR
diberikan oleh K1A persamaan laju orde pertama (1-y) sedangkan laju kerusakan AR diberikan
oleh k2y. Pada kesetimbangan,
laju pembentukan AR
sama dengan laju kerusakan AR:
k1A(1 - y) = k2y [1.2]
dalam situasi seperti ini, fraksi reseptor diduduki oleh obat
dapat diberikan oleh penyusunan kembali
persamaan 1.2:
[1.3]
Rasio k2/k1 didefinisikan sebagai kesetimbangan disosiasi konstan kompleks
obat-reseptor dan
dilambangkan sebagai Keq. Ada arti fisik untuk
Keq dalam hal ini adalah konsentrasi obat A yang menempati
50% dari populasi
reseptor yang ada (yaitu, y = 0,5). Hal ini dapat ditunjukkan sebagai berikut:
[1.4]
Yang menata kembali ke [ A ] = Keq . sehingga dapat dilihat bahwa semakin
rendah besarnya Keq semakin rendah konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk
menempati 50 % dari reseptor . Oleh karena itu , obat harus memiliki afinitas
tinggi untuk konsentrasi rendah untuk mengasosiasikan selektif dengan reseptor
. Untuk pendudukan reseptor 50 % dari obat dengan Keq dari 10 - g M , misalnya
, obat M - 10 g harus hadir dalam kompartemen reseptor Sebaliknya , jika Keq obat lain adalah
10-10 M , 50 % pekerjaan akan membutuhkan hanya seperseratus konsentrasi yang
diperlukan dari obat pertama ( 10 - 10M ) . Jadi obat dengan Keq dari 10 - 10M
telah 100 kali lipat potensi lebih dari obat dengan Keq dari 10 - g M.
Keq adalah istilah kimia nyaman
untuk berbagai prosedur farmakologis yang digunakan untuk memperkirakan
parameter obat . Namun, itu adalah nilai terbalik dalam afinitas tinggi
dilambangkan dengan Keq sangat rendah . untuk alasan ini , ahli biologi secara
berkala menggunakan kebalikan dari Keq , disebut asosiasi kesetimbangan konstan
atau afinitas konstan ( Kati = 1 / Keq ) . Meskipun ini menjadi
kurang umum , itu adalah appoarch pilihan untuk pemodelan matematika sistem
reseptor karena mereka memungkinkan untuk reversibilitas mikroskopis , membuat
dikelola manipulasi persamaan konservasi termodinamika ( lihat Bab 3 ).
1.4.2 Efikasi intrinsic
Setelah
obat berikatan dengan reseptor, reseptor yang dapat mengubah perilaku untuk
menangkal host. Properti obat yang menyebabkan hal ini terjadi disebut efikasi intrinsik.
Kata intrinsik berkonotasi sifat molekul. Sebuah penggunaan umum dari
efektivitas kata yang sering untuk menunjukkan aktivitas tertentu obat dalam
sistem tertentu. Menggunakan efektivitas kata harus dibedakan dari gambaran
secara ketat molekul aktivitas obat.
Efikasi intrinsik memiliki
skala dari positif ke negatif, dan
ekspresi milik obat ini sangat tergantung pada aktivitas
basal konstitutif sel. Sebuah obat dengan
khasiat positif disebut agonis dan akan mengaktifkan reseptor untuk mempromosikan
respon seluler. Demikian pula, obat dengan efikasi
negatif akan mengikat reseptor untuk mengurangi aktivitas reseptor basal; obat-obatan seperti disebut agonis terbalik.
Blokade respon reseptor
yang disebabkan oleh agonis disebut sebagai obat antagonisme
ang yang memiliki properti ini disebut antagonis. Harus diakui bahwa
antagonisme bukanlah eksklusif dari obat; beberapa
obat yang menghasilkan respon
juga dapat mengantagonis respon terhadap obat lebih kuat.
Agonis menghasilkan stimulus awal untuk reseptor
yang kemudian diproses oleh
mekanisme stimulus-respon sistem menjadi respon
yang dapat diamati. Hal ini biasanya menghasilkan amplifikasi sinyal awal. Variasi
dalam hasil amplifikasi dari variasi dalam efisiensi
hubungan antara stimulus dan respon reseptor jaringan.
Properti molekul efikasi
intrinsik menentukan kekuatan awal dari stimulus reseptor.
Jika hal ini dianggap sebagai suatu massa ditempatkan pada salah satu ujung skala (Gambar
1-6), perpindahan dari ujung lain skala
akan mewakili respon jaringan yang dihasilkan. Titik pandang untuk
melihat perpindahan yang
menentukan besarnya. Penempatan
garis pandang untuk mengamati respon jaringan dapat
dianggap sebagai ukuran efisiensi
stimulus-respon kopling.
Seperti yang terlihat pada gambar
1-6, jaringan I
buruk digabungkan, jaringan II lebih
efisien digabungkan, dan jaringan tubuh
III sangat disertai
dalam hal efisiensi penerjemahan dari stimulus
reseptor ke dalam respon jaringan.
Gambar 1.6. molekul obat intrinsik sebagai berat
menyebabkan pergeseran pengungkit. lengkungan ditranskripsikan dengan
berlawanan dan pengungkil itu merupakan respon seluler yang diperkuat dengan
stimulus reseptor. Tiga titik pandang (jaringan I, II, III) merupakan sistem
seluler meningkatkan kekuatan amplifikasi.
Agonis lebih lanjut dicirikan dalam hal besarnya respon
yang dihasilkan. Sistem biologis menghasilkan dinilai
peningkatan respon terhadap obat
ke jaringan sampai
maksimum, yang merupakan respon maksimal dapat diperoleh oleh setiap
obat mengaktifkan reseptor
tertentu. Kedua membutuhkan
nilai maksimal untuk dipertimbangkan
dalam pengujian biologis. Yang
pertama adalah respon maksimal yang dapat
menghasilkan obat dari target,
yang ditentukan oleh struktur molekul
obat. Yang kedua adalah respon maksimal yang sistem
biologis tertentu dapat menghasilkan. Dengan demikian, jumlah maksimum obat disaring
melalui proses maksimal jaringan. Obat dengan
kemampuan yang berbeda untuk
menghasilkan respon maksimal
dari jaringan jika maksimum obat melampaui
maksimum jaringan (Gambar 1-7). Untuk
alasan ini, ketergantungan pada
nilai maksimal jaringan untuk menganggap sifat molekul untuk obat adalah
salah.
Gambar 1-7. Diagram diatas menunjukan
peningkatan respon jaringan terhadap konsentrasi obat . A. Stimulus molekuler
untuk dua obat kekuatan yang berbeda. Respon seluler yang diamati dalam sistem
yang memaksakan batas tertinggi pada respon. B. Respon maksimal yang diamati
dengan dua obat kekuatan yang berbeda adalah sama. respon yang sebenarnya
respon yang diamati potensi respon tanggapan
Obat yang menimbulkan respons maksimum
jaringan disebut agonis lengkap. Obat yang menghasilkan respon maksimal yang
lebih rendah dari respon maksimum jaringan disebut agonis parsial. Dalam arti
bahwa agonis parsial, agonis parsial dapat menentang respon terhadap agonis
penuh jika hadir pada konsentrasi yang tepat. Untuk diklasifikasikan sepenuhnya
sebagai agonis parsial, obat harus 1) menghasilkan respon maksimal yang lebih
rendah dari maksimum jaringan dan 2) dapat menentang agonis lengkap.
Ini akan terlihat dalam bab-bab selanjutnya bahwa sistem biologis memperkuat dan memodulasi respon obat untuk sebagian besar. Sebuah obat tertentu mungkin cukup kuat untuk menghasilkan respon jaringan seluruhnya dalam satu sistem mungkin merupakan antagonis yang tidak menghasilkan respon langsung di tempat lain. Oleh karena itu, label antagonis, agonis parsial, antagonis dan yang bergantung pada sistem dan bukan sifat selalu molekul. Pada kenyataannya, ekspresi jaringan-diterjemahkan dari sifat
molekul afinitas dan keefektifan. Karena itu, tidak bisa diandalkan untuk
bergantung pada klasifikasi jaringan obat (misalnya, agonis, antagonis dll).
Sebaliknya, obat-obatan harus diklasifikasikan dalam hal sifat-sifat molekul
afinitas dan keefektifan. Berbagai ekspresi keberhasilan dalam sistem biologis
yang berbeda dan klasifikasi jaringan yang dihasilkan dari obat ditunjukkan
pada Tabel 1-2.
Sedangkan afinitas antara obat dan reseptor mudah dapat dijelaskan dalam istilah kimia, efektivitas obat jauh lebih sulit untuk menjelaskan karena banyak mekanisme yang mungkin ada untuk obat terikat dapat mempengaruhi fungsi reseptor. Memahami mekanisme keberhasilan adalah inti dari farmakologi dan merupakan perbatasan besar dalam penelitian obat. Mekanisme umum keberhasilan dijelaskan dalam Bab 6.
1.5 Klasifikasi sistem biologis (Taksonomi Biologi)
Pemakaian utama dari obat adalah dalam taksonomi sistem biologis, di mana obat dapat digunakan sebagai probe proses seluler. Jika probe ditandai sesuai, maka perilaku dalam sistem biologis dapat digunakan untuk menyimpulkan kesamaan antara sistem dan dengan demikian mengklasifikasikan sistem baru baik sebagai bagian dari satu sudah dikenal, atau sistem yang sama sekali baru. Salah satu contoh yang paling sering ini adalah klasifikasi reseptor menjadi subtipe.
Salah satu cara di mana berbagai organ melakukan kontrol atas lingkungan mereka dan fungsi dengan memproduksi subtipe struktural dan fungsional untuk kelas umum target yang memiliki sifat tertentu yang berguna dalam lingkungan khusus mereka. Sebagai contoh, sementara ada kelas umum reseptor untuk hormon epinephrine dan norepinephrine, ada subtipe dari reseptor ini didistribusikan dalam berbagai organ yang merespon secara berbeda terhadap obat-obatan.
Sebuah logika penting yang terlibat
dalam klasifikasi biologis berkaitan dengan kegagalan bukti negatif untuk memberikan bukti hipotesis. Hal ini dapat diilustrasikan dengan contoh berikut:
di tahun-tahun awal farmakologi reseptor adrenergik,
antagonis prototipe relatif equiactive pada
reseptor adrenergik paru-paru
dan jantung. Meskipun ini mungkin dianggap sebagai bukti dugaan bahwa
reseptor dalam dua jaringan yang sama, ini
tidak dapat diasumsikan terjadi.
Bahkan, antagonis selektif untuk reseptor ini memang ditemukan beberapa
tahun kemudian yang menunjukkan bahwa reseptor adalah
subtipe dan berbeda
satu sama lain. Sebagaimana dinyatakan oleh terkemuka statistik
DJ Finney,'' Untuk
mempertimbangk an bahwa pengamatan tertentu tidak membantah hipotesis tidak sama dengan bukti hipotesis.
Jelas sistem biologis bisa sangat kompleks
dan kadang-kadang tidak setuju dengan model sederhana dan pengujian hipotesis .
Namun, itu adalah kewajiban para ilmuwan untuk memulai dengan hipotesis paling
sederhana yang cukup untuk menjelaskan data eksperimen dan menggunakan ini
sebagai hipotesis kerja . Seperti yang baru saja dibahas , hipotesis tidak
pernah dapat dibuktikan benar (yaitu , bukti pendukung hanya konsisten dengan
hipotesis ) melainkan hanya dapat dibuktikan salah. Percobaan harus dirancang
untuk memberikan data untuk membuktikan hipotesis. Oleh karena itu , meskipun
permintaan dari properti obat baru ( misalnya , selektivitas discoverred ) atau
biologis jalur baru kemungkinan besar akan selalu menjelaskan data yang
kompleks , dataset harus didiskusikan dengan model yang paling sederhana sampai
pada saat data tidak dapat dijelaskan dengan cara ini . Salah satu daerah yang
paling umum di mana ini ditemui adalah penemuan kerja obat selektif , yang
menyatakan penemuan subtipe baru dari reseptor dikenal . Sebelum ini bisa
menjadi alternatif , penjelasan selektivitas obat harus konsisten dengan yang
ada , dan sederhana , hipotesis .
Adanya kecenderungan untuk mempertimbangkan tubuh bukti dalam proses klasifikasi harus berkecil hati. Bukti yang konsisten dengan hipotesis tidak dapat ditimbang
sama dengan yang
menyanggah hipotesis. Misalnya, jika sampel
besar jenis obat dapat menunjukkan dua proses biologis untuk menjadi setara, tapi ini dinegasikan oleh pengamatan dari obat tunggal yang
menunjukkan mereka untuk menjadi berbeda.
Kesetaraan adalah bukti bagi kesetaraan; pengecualian
mengungkapkan perbedaan.
Seperti obat dengan karakteristik diketahui digunakan untuk menyelidiki sistem biologis yang tidak diketahui, bank data biasanya bertujuan
peneliti terhadap pengelompokan proses ke
dalam kategori yang sudah dikenal. Ini sesuai
sampai data yang dihasilkan yang tidak memungkinkan klasifikasi umum dan, ketika hal ini terjadi, sebuah kategori baru diklasifikasikan.
Akhirnya, seperti digambarkan pada
Gambar 1-1, sifat dasarnya melingkar dari
proses klasifikasi tidak boleh
dilupakan. Khususnya, semua
klasifikasi sistem biologis
dengan obat didasarkan pada klasifikasi mengasumsikan dari probe (obat) yang
digunakan untuk mempelajarinya. Jika
sifat-sifat mengasumsikan adalah keliru, dari semua
klasifikasi berikutnya dengan
probe yang juga akan salah. Sebagai contoh, jika
obat A diasumsikan, keliru, menjadi subtipe-X selektif, maka
sebagai obat A digunakan dalam sistem biologis yang
tidak diketahui dan ditemukan untuk menjadi aktif, kegiatan ini mungkin
palsu berasal memproses
subtipe X. Ini
telah menciptakan efek riak dalam setiap proses taksonomi
kimia dengan proses biologis (yaitu, pengujian
efek molekul baru
pada sistem biologis) berada dalam bahaya menjadi salah: molekul aktif
akan keliru digambarkan
sebagai proses subtipe X-selektif juga.
Hal ini menggambarkan pentingnya farmakologis (kimia) taksonomi.
1.6 Penemuan obat baru (Taksonomi Kimia)
Proses
utama kedua dalam penelitian biologis adalah penggunaan sistem biologis untuk
menemukan bahan kimia khas yang akan digunakan untuk terapi. Tujuannya adalah
untuk mengukur sifat molekuler bahan kimia yang mempercepat aktivitas terapeutik
. Dalam proses penemuan obat, ahli kimia obat memerlukan data pada senyawa
kimia baru untuk meningkatkan aktivitas dan data ini tidak dapat bergantung
pada sistem pengujian biologis tertentu. Dengan demikian, ahli kimia obat tidak dapat menggunakan
pernyataan tentang kegiatan seperti, "senyawa aktif
dalam COS-7
sel transfeksi tetapi
tidak aktif dalam HEK 293 sel transfeksi".
Apa yang diperlukan adalah metode untuk
mengukur aktivitas molekul dalam
kimia. Istilah-istilah ini kemudian melampaui sistem
pengujian biologis sehingga
kegiatan yang akan diprediksi
pada manusia. Diharapkan bahwa perkiraan aktivitas obat akan cukup kuat untuk
menjadi berguna dalam sistem dimodifikasi
oleh patologi.
Obat yang digunakan terapi harus
memiliki sifat tertentu yang sering tidak ditemukan dalam molekul yang sama.
Oleh karena itu, menyebabkan molekul yang memiliki aktivitas harus dapat
digunakan sebagai template oleh ahli kimia obat untuk membangun sifat-sifat
lain yang diperlukan. Dalam rangka meningkatkan potensi penemuan, sifat yang
diperlukan obat terapi diberikan dalam Tabel 1-3.
Proses penemuan obat disusun sedemikian rupa
sehingga urutan kuantifikasi sifat ini mirip dengan urutan yang tercantum dalam
tabel. Berbagai tes biologis yang diperlukan untuk mendeteksi sifat ini untuk
meningkatkan kompleksitas. Dengan demikian, proses penemuan dapat dilihat
sebagai serangkaian langkah, masing-masing tergantung pada yang sebelumnya
(Gambar 1-8). Hal ini dapat dilihat dari gambar 1.8 bahwa populasi molekul yang
menarik akan hilang dan berkurang selama proses ini. Sedangkan serangkaian
molekul semua mungkin berisi aktivitas utama yang menarik, akan berguna untuk
obat yang digunakan untuk penyembuhan.
Gambar 1.8. Sifat
yang dibutuhkan entitas terapi baru direpresentasikan sebagai peningkatan tingkat ketatnya. Ukuran relatif dari kotak
mencerminkan penurunan biasa sampel aktif
yang memenuhi persyaratan.
Langkah yang paling sulit adalah penemuan molekul dengan aktivitas utamanya pada target molekul (yaitu, disebut utama penemuan). Hal ini disebabkan karena, sementara yang cocok besar seni dan informasi sebelumnya biasanya tersedia untuk meningkatkan sifat molekul setelah mereka ditemukan (yaitu, ada banyak prosedur yang dikenal untuk mengubah kelompok kimia metabolik stabil menjadi lebih stabil secara metabolik), penemuan kimia baru entitas sering tidak memiliki titik awal yang rasional. Oleh karena itu, skrining untuk obat baru menjadi masalah sampling. Populasi yang relevan adalah pustaka lengkap dari semua struktur kimia mungkin dan pustaka lengkap dari semua sistem biologis mungkin. Proses ini dimulai dengan sampling populasi sistem biologis untuk menentukan sasaran yang tepat, yang merupakan proses dua langkah. Yang pertama melibatkan pengujian obat standar dipilih dari ruang kimia (langkah 1, gambar 1-9). Yang kedua melibatkan fine tuning dari sistem biologis sehingga kuat dan cocok untuk pengujian obat.
Gambar 1.9. Proses penemuan
obat baru. A. Ditandai obat dari ruang
kimia yang digunakan untuk ditandai
sistem biologis. B.
Setelah sistem biologis yang sesuai diidentifikasi, sebagai besar sampling mungkin
terbuat dari ruang kimia dan disaring untuk
aktivitas obat baru.
1.7 Selektivitas dan spesifisitas
Obat ditandai dan diberi label oleh aktivitas yang paling menonjol mereka, bukan hanya aktivitas mereka. Secara umum, obat dapat
memiliki efek pada banyak sistem biologis
dan harus digunakan dalam batas konsentrasi untuk mencapai selektivitas. Sebagai contoh, Gambar 1-10 menunjukkan konsentrasi di mana yohimbine obat
berinteraksi dengan berbagai reseptor biologis. Hal
ini dapat dilihat dari angka ini
bahwa, meskipun yohimbine
merupakan antagonis reseptors α2-adrenergik
pada konsentrasi yang lebih rendah
daripada yang dibutuhkan untuk mengaktifkan reseptor lain, pada konsentrasi yang
lebih tinggi juga berinteraksi dengan
serotonin, reseptors α1-adrenergik, dan
oksidase enzim monoamine
dan cholinesterase.
Gambar 1.10. Bar grafik yang
menunjukkan logaritma negatif untuk potensi molar (konstanta kesetimbangan
disosiasi) dari yohimbine pada berbagai sistem biologis. Pada konsentrasi lebih
besar dari 10-8 M, yohimbine berinteraksi dengan reseptor α2-adrenergik. Pada
10 kali lipat konsentrasi yang lebih tinggi (10-7 M), yohimbine berinteraksi
dengan reseptor seretonim. Oleh karena itu, jendela selektivitas untuk
yohimbine adalah antara dua konsentrasi ini untuk aktivitas reseptor
α2-adrenergik selektif.
Obat sering disebut
sebagai spesifik, tetapi istilah ini biasanya tidak
berlaku untuk sebagian besar obat
karena menyiratkan aktivitas tunggal untuk sistem biologis tertentu. Aktivitas
spesifik dalam kisaran konsentrasi
yang diberikan, atau selektivitas
biasanya lebih akurat. Dengan demikian, seperti terlihat pada Gambar
1-10, yohimbine adalah
reseptor antagonis α2-adrenergik selektif (khusus
antara konsentrasi 10 dan 100 nM).
Yohimbine digunakan terutama sebagai blocker reseptor
α2-adrenergik dan
umum, asumsi tacit dibuat bahwa semua efek
yohimbine adalah karena kegiatan yang paling menonjol ini. Asumsi ini dibuat mengenai sebagian besar obat yang digunakan dalam
eksperimen biologis, dan itu adalah asumsi yang
berguna untuk menantang ketika
efek obat yang
unik ditemui, karena efek biologis keseluruhan obat sering merupakan hasil
dari campuran kegiatan. Ketidaktahuan sifat-sifat lainnya obat memaksa kesimpulan
berdasarkan hanya kegiatan yang
paling menonjol, yang dapat menyebabkan potensi kesalahan.
Beberapa properti obat mungkin menjadi masalah adalah dalam klasifikasi sistem biologis . Hal ini biasa untuk
menciptakan sistem reseptor biologis manusia dengan biologi molekuler ( lihat
Bab 4 ) . Dengan demikian , reseptor manusia yang digunakan untuk pengujian
obat . Bagaimana serupa ini menciptakan sistem dengan yang alami ? Biasanya ,
serangkaian obat dengan aktivitas yang dikenal pada sistem alam diuji pada
sistem rekayasa genetika dan hasilnya berkorelasi . Gambar 1 - 11A menunjukkan
orrelation hipotetis afinitas selama tujuh antagonis pada sistem reseptor alami
dan transfected . Kesesuaian untuk sistem dinilai berdasarkan tingkat atau
korelasi -yaitu , apakah nomor yang sama , atau setidaknya apakah urutan
relatif dari potensi adalah sama , dalam hal ini sistem dianggap meniru manfaat
satu alam . Selain itu , jika
korelasi menunjukkan penyimpangan , itu mungkin seharusnya bahwa manipulasi
genetik telah memperkenalkan variabel lain ke dalam sistem reseptor dan dengan
demikian , itu bukan model yang baik dari yang alami . Asumsi dibuat dalam
korelasi ini adalah bahwa obat semua setara dan bahwa kegiatan yang paling
menonjol mereka adalah satu-satunya yang dinyatakan dalam dua sistem ini .
Seperti yang terlihat pada Gambar 1 - 11A , antagonis C , E dan F memiliki
sifat sekunder yang meningkatkan aktivitas mereka pada sistem alam , dan sifat
ini tidak dapat dinyatakan dalam sistem pengganti , maka kesalahan akan telah
dibuat . Dalam keadaan ini, antagonis E dan F harus diambil dari korelasi (
gambar 1 - 11B ) ; asumsi diam-diam kesetaraan obat tidak dapat didukung .
Gambar 1.11.
Korelasi dari potensi dari tujuh obat pada dua sistem biologis. A. Korelasi
untuk semua obat; garis mewakili identitas lengkap. B. Jika obat C, E, dan F
diakui telah menutupi sifat pada salah satu sistem, maka korelasi potensi
berubah. Sedangkan A menunjukkan korelasi yang buruk, B mengarah pada
kesimpulan yang berlawanan.
Akhirnya, harus diakui bahwa semua penggunaan obat
dalam sistem biologis, dan kesimpulan yang diambil dari penggunaan tersebut didasarkan pada asumsi.
Ini harus jelas dipahami
sebagai, dalam banyak kasus, mereka tidak langsung diverifikasi. Karena itu, ketika
data eksperimen tidak sesuai dengan
hipotesis yang diuji, asumsi ini harus diperiksa, untuk menentukan apakah mereka adalah penyebab
perbedaan tersebut. Asumsi yang dibuat dalam prosedur analitik yang dijelaskan dalam buku ini akan dibahas dalam
setiap bab.
1.8 Ringkasan
·
Ada saling ketergantungan antara proses menggunakan obat untuk mengklasifikasikan
sistem biologis dan
penggunaan sistem-sistem untuk
menemukan obat baru.
·
Reseptor dapat diperlakukan secara operasional sebagai pengakuan dan transduksi
unit dalam sel.
·
Reseptor dapat khusus protein membran, protein intraseluler, enzim,
atau saluran transporter.
·
Obat dapat bertindak sebagai pengganti
molekul endogen, dapat
mengganggu kimia dengan aksi
molekul endogen di
lokasi pengakuan yang sama,
atau dapat mengikat terpisah (allotopic) situs di reseptor untuk sebaliknya
memodulasi aktivitas endogen.
·
Obat harus sifat afinitas dan efikasi
·
Ekspresi khasiat dapat sepenuhnya didominasi oleh sistem perumahan
reseptor (yaitu, sistem
mempengaruhi dapat menekan keberhasilan).
·
obat sering dicirikan oleh dampaknya
dalam sistem tertentu meskipun efek ini dapat berubah dengan
sistem. Berbagai kegiatan yang penuh agonis,
agonis parsial, antagonis,
dan agonis terbalik.
·
Affinity didefinisikan oleh konstanta kesetimbangan disosiasi
·
Klasifikasi reseptor dan obat-obatan hasil dari pembantahan dari
hipotesis nol.
Obat selalu
selektif, tapi jarang spesifik, oleh karena itu, jendela therapeuitic tergantung
pada kontrol konsentrasi obat
Tidak ada komentar:
Posting Komentar